Onderzoekers van de University of California, Irvine (UCI) hebben ontdekt hoe verstoringen in RNA-verwerking bijdragen aan de ziekte van Huntington (HD) en andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals ALS en Alzheimer. Deze bevindingen kunnen leiden tot nieuwe therapieën voor meerdere ziektes.

Ontdekking van cruciale RNA-fouten

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een fout in het huntingtine-gen (HTT). Dit gen bevat abnormaal veel herhalingen van de nucleotiden CAG, wat leidt tot een giftig eiwit dat de hersenen beschadigt. Het team ontdekte dat dit defect leidt tot fouten in RNA-splitsing, het proces waarbij RNA wordt voorbereid om eiwitten aan te maken.

De onderzoekers legden een verband tussen deze fouten en de verstoring van twee belangrijke moleculaire processen:

• TDP-43-eiwitverplaatsing: Dit RNA-bindende eiwit, dat normaal de RNA-splitsing regelt, verplaatst zich van de kern naar het celplasma.
• m6A-markeringen: Chemische markeringen op RNA, die reguleren welke RNA’s actief blijven, zijn verminderd bij HD-patiënten.

RNA-verstoringen bij muizen en mensen

Het onderzoek gebruikte zowel hersenweefsel van overleden HD-patiënten als muismodellen om te begrijpen hoe deze processen bijdragen aan celverstoringen. In HD-muizen en mensen werden vergelijkbare defecten waargenomen: het TDP-43-eiwit verloor zijn functie en er ontstonden abnormale RNA-splitsingen, vooral in het striatum, het hersengebied dat motorische en cognitieve functies aanstuurt, wordt bij HD zwaar getroffen.

Uit sequentie-analyses bleek dat bij HD-genen vaak hele exons (stukjes RNA) werden overgeslagen. Dit leidt tot incomplete of defecte eiwitten die bijdragen aan het verlies van zenuwcellen.

Verband met andere neurodegeneratieve ziekten

TDP-43-afwijkingen zijn ook bekend van ziektes als ALS en frontotemporale dementie (FTLD). Dit suggereert dat verstoringen in RNA-processen mogelijk een gemeenschappelijk kenmerk zijn van meerdere hersenaandoeningen. De onderzoekers vermoeden dat bestaande medicijnen die zich richten op RNA-verwerking wellicht voor meerdere ziektes kunnen worden ingezet.

Het onderzoek biedt daarnaast nieuwe aanknopingspunten om medicijnen te ontwikkelen die de functie van TDP-43 of m6A-markeringen herstellen. Dit zou niet alleen voor HD, maar ook voor ALS en Alzheimer positieve effecten kunnen hebben. Volgens het onderzoeksteam is het cruciaal om op moleculair niveau te begrijpen hoe deze fouten ontstaan om gerichte interventies te ontwikkelen.

Breed samenwerkingsverband

Het onderzoek werd uitgevoerd door een team van wetenschappers van onder andere Harvard, UC San Diego en het MIT en werd gefinancierd door organisaties zoals de Chan Zuckerberg Initiative en de National Institutes of Health. Hun bevindingen zijn gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Nature Neuroscience.

Bronnen:
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01850-w
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23768628/