De geschiedenis van de antibiotica zou zomaar het script kunnen vormen voor een spannende film.
Lang geleden, in een land hier ver vandaan, ontdekte een kleine groep wetenschappers een remedie tegen antibioticaresistente micro-organismen ofwel supermicroben. Hun vondst werd echter genegeerd door gezondheidsautoriteiten en de farmaceutische industrie. Nu de supermicrobe zijn opmars maakt in Westerse ziekenhuizen en we voor een oplossing niet veel meer hoeven te verwachten van de geneesmiddelenfabrikanten, wordt die obscure ontdekking uit het verleden ineens weer heel interessant.
Scène 1: Hoofdkantoor van het Engelse ministerie van volksgezondheid, Londen, maart 2013
Dame Sally Davies, de nieuwe minister van volksgezondheid van Groot-Brittannië, legt het rapport zorgvuldig op de rand van haar bureau. Het bevat haar stellingname over de ‘staat van de natie’ met betrekking tot de gezondheid in Groot-Brittannië; haar eerste rapport, met als doel de laatste dagen der geneeskunde op de agenda te zetten. De supermicrobe is gearriveerd, een organisme dat resistent is tegen elk antibioticum, zo informeert ze artsen, ziekenhuizen en de algehele bevolking. Als we niet gauw een nieuw antibioticum vinden, wordt de moderne geneeskunde weer net zo machteloos tegenover levensbedreigende ziekteverwekkers als zeventig jaar geleden. Het zou een ramp betekenen van dezelfde orde als die van de opwarming van de aarde en van terrorisme, waarschuwt ze. Niemand beschuldigt haar van overdrijving.
In dit rapport van afgelopen maart staat eigenlijk niets nieuws: het begin van het eind van de antibiotica is vlak na de Tweede Wereldoorlog al voor het eerst voorspeld. Maar de realiteit ervan komt steeds dichterbij, en Davies vreest dat het misschien al te laat is. In haar rapport stelt ze: ‘Dit is een groeiend probleem, en als we er geen vat op krijgen belanden we in een situatie zoals die van begin negentiende eeuw. Toen ik arts was, wist ik wel dat antimicrobiële resistentie bestond, maar niet hoe snel het aan het toenemen is.’
Scène 2: Een ziekenhuis in het centrum van Londen, augustus 2010
De laboratoriumuitslagen waren nog slechter dan de artsen hadden durven vrezen. Ze waren een voorbode van het eind van een oorlog die al ruim zestig jaar voortduurde: tussen antibiotica – in vele opzichten de meest succesvolle geneesmiddelen ooit gemaakt en de reden waarom veel moderne mogelijkheden in de geneeskunde nu bestaan – en microbiële ziekteverwekkers.
Door de onderzoeksresultaten wisten de specialisten in het ziekenhuis dat de microben het uiteindelijk hadden gewonnen. ‘Op dat moment zagen ze het doemscenario van een wereld zonder antibiotica werkelijkheid worden’, zei professor John Conly, specialist infectieziekten, maanden later. ‘In feite zijn we al teruggeworpen naar een tijdperk zonder antibiotica.’1
De labtests toonden dat een gen dat artsen in India al kenden, NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase) zich een weg naar de Westerse wereld had gebaand. NDM-1 is de ultieme ‘supermicrobe’. Het gen transformeert elke microbe tot zo’n supermicrobe, die vervolgens resistent is tegen elk antibioticum inclusief de zogeheten carbapenems, onze laatste redmiddelen op dit moment.
Ten tijde van de ontdekking lagen er in ziekenhuizen in Londen en Nottingham vijftig patiënten met een NDM-1-infectie. De meesten van hen waren als gezondheidstoeristen naar India geweest voor een cosmetische operatie.
Sindsdien is NDM-1 aangetroffen in het kraanwater in New Delhi. Onderzoekers vonden elf soorten bacteriën met het NDM-1-gen. Een aantal van die bacteriën zijn veroorzakers van cholera en dysenterie. Professor Tim Walsh, hoofdonderzoeker van de geneeskundefaculteit aan Cardiff University, vreest dat het kraanwater in heel India, Pakistan en Bangladesh wellicht al is besmet met supermicroben. Ook Westerse mensen die niet in een Indiaas ziekenhuis zijn geweest, zijn volgens hem al besmet2.
Scène 3: Buiten de bestuurskamer van AstraZeneca, een van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven, Wilmington, Verenigde Staten, maart 2013
Algemeen directeur van Astra Zeneca Pascal Soriot praat met journalisten na een belangrijke bestuursbijeenkomst. Hij vertelt dat zijn bestuur heeft besloten niet langer te investeren in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. ‘We moeten keuzes maken, en we moeten onze investeringen daar doen waar we denken dat we een substantieel verschil kunnen maken’, zegt hij.
Dit was een historisch moment: voor het eerst was de belangrijkste motor achter de moderne geneeskunde, de farmaceutische industrie, niet geïnteresseerd in een gezondheidscrisis en kwam men er rond voor uit dat geld belangrijker was.
Deze visie was al enige tijd bekend bij gezondheidsautoriteiten; zij wisten al dat Big Pharma ze in de steek gelaten had en dat ze een andere oplossing moesten zoeken. In 2011 sloot Pfizer als een van de eerste haar afdeling Onderzoek en Ontwikkeling voor antibiotica. Sindsdien is dat voorbeeld gevolgd door Roche, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly en Johnson & Johnson. In december 2012 maakte Paul Stoffels, hoofd farmacie van het laatstgenoemde bedrijf, bekend: ‘De markt voor een nieuw antibioticum is klein, de winst blijft uit en dus vloeit er geen kapitaal. Het gaat hier zuiver om de hoeveelheid geld die mensen bereid zijn te betalen voor een geneesmiddel. Bij kanker willen mensen wel dertig-, vijftig- of tachtigduizend dollar voor een middel betalen, maar voor antibiotica hooguit een paar honderd.’
De aankondiging van AstraZeneca was toch ook een verrassing voor de autoriteiten, omdat het een van de eerste bedrijven was die het voordeel van een soepeler licentieregelgeving genoot. Die was in het leven geroepen om de innovatie op het gebied van antibiotica te stimuleren. Dankzij die regeling was hun tuberculosemiddel voor verkoop toegelaten na slechts twee van de gebruikelijke vier stappen van het toelatingsproces.
De tegenvaller heeft de gezondheidszorgautoriteiten terug naar de tekentafel gedwongen. Verlaag de drempel voor toelating, laat antibiotica met meer spoed toe op de markt, maak het goedkoper voor farmaceutische bedrijven, vooral de kleinere en innovatievere, om hun producten te lanceren – al deze ideeën en meer zijn er bedacht.
De VS heeft verschillende initiatieven gelanceerd om tegenwicht te bieden aan de terughoudendheid van geneesmiddelfabrikanten bij het ontwikkelen van nieuwe antibiotica. Vorig jaar oktober zorgde de nieuwe wet Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) dat geneesmiddelfabrikanten vijf jaar langer patent krijgen voor de exploitatie van nieuwe antibiotica. Groepen als de Infectious Diseases Society of Amerika (IDSA) voeren campagne voor een nog soepeler regelgeving en meer stimulerende maatregelen. In Europa werkt het European Medicines Agency aan nieuwe regels die de ontwikkeling van antibiotica moeten stimuleren, terwijl de Europese Unie vorig jaar een plan lanceerde ter bevordering van meer samenwerking tussen de publieke en de private sector om het cruciale middel tegen de supermicroben te vinden. Tot op heden willen de bedrijven er niets van weten.
Scène 4: Tbilisi, Georgië, december 1996
Naomi Hoyle, een Amerikaanse arts, ploetert zich een weg door de besneeuwde straten van Tbilisi. Ze heeft een groot pakket in haar handen en is onderweg van haar werk op het laboratorium naar huis, waar een van de weinige werkende koelkasten staat die ze kent in deze stad. Na de val van het communistische regime in 1991 raast er een burgeroorlog door de straten van de stad, die de burgers heeft teruggeworpen in een bijna pre-industrieel tijdperk geplaagd door stroomuitvallen. Het Eliava-instituut, waar ze werkt, heeft ernstig te lijden van de onlusten en heeft sinds de uitbraak grote moeite om open te blijven.
Deze race door de stad maakt ze enkele malen per week, om het werk van het instituut te redden: bacteriofagen, een natuurlijke virussoort die zich op bacteriën hecht en deze doodt. Om in leven te blijven moeten de bacteriofagen op een constante koele temperatuur worden gehouden. Maar haar inspanningen hebben niet alle bacteriofagen kunnen redden; de meeste zijn al vernietigd door de vele stroomuitvallen. Doordat het instituut zelf ook beschadigd is door bombardementen zijn er ook veel wetenschappelijke artikelen verloren gegaan. In deze decembermaand kunnen Naomi en haar collega-wetenschappers zich niet meer voorstellen dat hun werk nog een jaar van conflicten zou kunnen overleven.
Scène 5: Tbilisi, Georgië, 1935
Félix d’Hérelle, een Frans-Canadese microbioloog, doet een stapje achteruit terwijl hij naar de bouwtekeningen kijkt voor een cottage dat zijn nieuwe thuis zal gaan worden. Het komt op het terrein van het Eliava-instituut in Tbilisi te staan, dat is opgericht door zijn goede vriend George Eliava. Het werk met bacteriofagen dat zij twintig jaar geleden zijn begonnen aan het Pasteur-instituut in Parijs begint wat erkenning te krijgen. D’Hérelle had net zijn nieuwe boek, The bacteriophage and the phenomenon of recovery, opgedragen aan zijn weldoener Jozef Stalin, de premier van de USSR. Na jaren van reizen over de wereld zou het communistische Rusland zijn thuisland worden.
D’Hérelle was al gefascineerd door bacteriële ziekten en antibiotica sinds zijn jaren in Mexico, toen hij een sprinkhanenplaag probeerde te stoppen met bacteriën uit de maag van het insect. Hij produceerde twaalf miljoen doseringen van het eindproduct, Cocobacillus, voor de Franse troepen in de loopgraven van de Eerste Wereldoorlog.
Het onderzoek van d’Hérelle veranderde drastisch van richting, toen in 1915 de Britse bacterioloog Frederick Twort een artikel publiceerde over de ontdekking van een stof die bacteriën infecteerde en doodde. Twort bouwde niet voort op zijn oorspronkelijke ontdekking, maar d’Hérelle wel en in 1917 had hij een microbe ontwikkeld die de dysenteriebacil bestreed; ofwel een faag. Een faag is een virus dat bacteriën infecteert en zich daarin vermenigvuldigt. Uiteindelijk doodt hij zijn gastheer door de genetische signatuur van de bacterie te imiteren, al wist d’Hérelle dat destijds nog niet. Het enige wat hij kon zien, was een proces dat werkte.
In 1919 behandelde d’Hérelle met succes een uitbraak van kippentyfus met fagen die hij had geïsoleerd uit de uitwerpselen van kippen, en later dat jaar werd de eerste mens met dysenterie met succes behandeld.
In de tussentijd keerde George Eliava vanuit Parijs terug naar zijn geboorteplaats Tbilisi om zijn eigen kliniek op te zetten, waar hij een groot aantal fagen zou ontwikkelen voor verschillende bacteriële infecties. Net als Twort was Eliava bijna per ongeluk op het bestaan van fagen gestuit. Hij had monsters genomen van het water uit de rivier de Mtkvari in Tbilisi, om onderzoek te doen naar cholerabacteriën, en het dekglaasje drie dagen onder de microscoop achtergelaten. Toen hij weer keek, was de bacterie verdwenen. Er zat iets anders in het water dat de natuurlijke vijand was van cholera, nam hij aan, en dat andere was een bacteriofaag, zoals d’Hérelle ze genoemd had, hetgeen letterlijk bacteriedoder betekent.
Eliava was opgetogen dat zijn oude vriend naar Tblisi was gekomen om met hem samen te werken in de kliniek en zelfs op het terrein zou komen wonen. Maar van de samenwerking is nooit iets gekomen; Stalin riep Eliava uit tot vijand van het volk en liet hem in 1937 executeren. Doodsbang vluchtte d’Hérelle naar Parijs, waar hij twaalf jaar later zou overlijden; zijn droomcottage is nooit gebouwd.
Scène 6: St. Mary’s Hospital Medical School, Londen, 3 september 1928
Alexander Fleming keert terug naar zijn zeer rommelige laboratorium in het ziekenhuis, nadat hij bijna de hele maand augustus met zijn gezin op vakantie is geweest. Als bioloog doet hij onderzoek naar de stafylokok, een bacteriesoort die verantwoordelijk is voor verschillende infecties, van huidproblemen tot levensbedreigende ziekten. Voor vertrek had hij alle kweken met stafylokokken op een plank opgestapeld. Nu ziet hij dat er iets vreemds is gebeurd. In een van de kweekglaasjes is schimmel gaan groeien, en daaromheen is een bacterievrije cirkel ontstaan. Fleming experimenteert ermee verder en noemt de actieve substantie − afkomstig van de schimmel Penicillium − penicilline.
‘Ik had absoluut geen plannen om een revolutie in de geneeskunde teweeg te brengen door de ontdekker te worden van ’s werelds eerste antibioticum, ofwel bacteriedoder, maar dat was precies wat ik deed’, zei Fleming later. Het was dan ook meer een gelukkig toeval dan een ontdekking en het zou nog tot 1941 duren voordat de massaproductie van een eerste penicilline op gang zou komen. Toen in 1944 D-Day aanbrak, was er genoeg penicilline om alle gewonde soldaten te behandelen. Ook Russische soldaten met dysenterie en gangreen werden behandeld, maar met faagtherapie. Deze was na Eliava’s executie in ontwikkeling gebleven aan het gelijknamige instituut.
De Westerse wereld raakte al gauw enthousiast over penicilline. Het beperkte onderzoek dat hier naar fagen werd gedaan, werd gestaakt. Eli Lilly, een van de grootste kampioenen op dat laatste vlak, liet haar onderzoeksprogramma naar faagtherapie varen en stapte over op antibiotica. Al gauw kwamen er andere antibiotica naast penicilline beschikbaar. Voor het eerst had de geneeskunde een doorslaggevend antwoord op vele infecties die de mensheid plaagden. Op grote schaal werden er recepten voorgeschreven, zelfs voor virusinfecties waartegen deze nieuwe wondermiddelen helemaal niet werkten.
De eerste waarschuwingstekenen voor de opkomst van een supermicrobe – bacteriën die zodanig evolueerden dat ze de antibiotica weerstonden – verschenen al in 1947, amper drie jaar na het begin van de massaproductie van penicilline. Onderzoekers ontdekten het bestaan van een vorm van Staphylococcus aureus, die resistent was tegen methicilline, op dat moment het meest populaire antibioticum in gebruik. Tegenwoordig zijn deze kokken beter bekend onder de afkorting MRSA: methicilline-resistente staphylococcus aureus. Inmiddels zijn er vele resistente supermicroben bij gekomen, met bekende namen als E. coli, Clostridium difficile en Salmonella.
Scène 7: Tbilisi, Georgië, huidige tijd
Dokter Revaz Adamia, directeur van het Eliava-instituut, leunt achterover in zijn stoel. Hij heeft een drukke dag achter de rug. Het lijkt wel of de hele Westerse wereld tegelijk bij het instituut aanklopt. Tot het jaar 2008 was faagtherapie alleen in Georgië en, in mindere mate, in Polen een actieve tak van wetenschap. Dat lijkt nu te veranderen. De kansen begonnen te keren rond 1997, enkele maanden nadat we Naomi naar haar koelkast zagen ploeteren met een doos fagen. De BBC besteedde aandacht aan het werk van het instituut in een programma dat over de hele wereld te zien was.
Maar zelfs toen ontstond er nog niet meer dan een smeulend vuurtje. ‘In 2006 ontving ik zes brieven uit het Westen met een vraag om hulp, maar de afgelopen maanden heb ik er om en nabij de honderdvijftig gekregen’, vertelt Adamia. ‘Het gaat om mensen op zoek naar een remedie omdat ze wanhopig zijn, aangezien ze niet met antibiotica te genezen zijn. Ze zijn op zoek naar alternatieven en komen naar ons.’
Zo ook dr. Martha Clokie, microbioloog aan de universiteit van Leicester, die van haar keelontsteking werd genezen door faagtherapie. ‘Om de zes uur kreeg ik een bouillon met fagen erin, waarmee ik moest gorgelen. Mijn man en kind in Engeland hadden dezelfde infectie en zij kregen antibiotica. We waren allemaal op hetzelfde moment genezen’, vertelt zij. Fagen kunnen ook worden ingespoten, op de infectie gesprayd, of ingenomen. Clokie doet momenteel onderzoek naar fagen als antidotum tegen de bacterie C. difficile. Zij verwacht dat in de komende tien jaar faagtherapie in het Westen veel gebruikelijker zal worden. ‘Grote bedrijven hebben al de eerste klinisch-wetenschappelijke onderzoeken gedaan en de volgende fase is dat we gaan kijken of de behandeling werkt bij patiënten’, zegt ze.
Fagen die de voedselvergiftigingsbacterie Listeria doden, worden momenteel op proef gebruikt in het Westen3. Een klinisch-wetenschappelijk onderzoek naar faagtherapie bij bacteriële middenoorontsteking is gaande in het Londense Royal National Throat, Nose and Ear Hospital en een onderzoeksteam aan de universiteit van Minnesota in de VS heeft een cocktail van fagen getest op verschillende antibioticaresistente microben als MRSA en E. coli bij zweren in de aderen van het been4.
Epiloog
Is faagtherapie het wondermiddel tegen de dreiging van de supermicrobe? Bacteriofagen hebben grote voordelen ten opzichte van antibiotica. Ze zijn eindeloos beschikbaar: haal een emmer water uit de sloot en je vist er miljarden op. Ze bestrijden alleen een specifieke bacteriële stam en hebben anders dan antibiotica geen bijwerkingen op het gehele immuunsysteem.
Het grootste nadeel van faagtherapie is dat er voor elke microbe maar één bacteriofaag is. Er moet dus voor elke E. coli-microbe een E-colibacteriofaag zijn. Dat levert de arts twee problemen op: hij kan de patiënt misschien niet meteen behandelen, omdat hij eerst precies moet weten wat de veroorzaker van de infectie is; en anders dan bij antibiotica bestaat er geen zogeheten breed-spectrumbacteriofaag, eentje die veel verschillende microben doodt.
Desondanks is het grootste voordeel van bacteriofagen hun natuurlijke vermogen zich net zo snel aan te passen als hun doelwit – bacteriën – terwijl een antibioticum een momentopname weerspiegelt van miljoenen jaren evolutie en de bacteriën zich blijven aanpassen, waardoor uiteindelijk een antibioticaresistente supermicrobe ontstaat. Er kan dus nooit een supermicrobe ontstaan die zijn bacteriofaag verslaat – althans niet blijvend – aangezien de faag zich onvermijdelijk zal aanpassen om weer de overhand te krijgen.
Het valt te hopen dat faagtherapie snel in het Westen postvat en het overmatig gebruik van antibiotica drastisch terugdringt. Die laatste kunnen dan gereserveerd blijven voor ernstige gevallen van infectieziekten die snel behandeld moeten worden. Daardoor zou de evolutie van de supermicroben ook vertragen, al zijn er veel mensen die vinden dat het omslagpunt al heeft plaatsgevonden en de strijd is verloren.
De dreiging van de supermicroben is een schandaal, en wel om twee redenen. Ten eerste is zij ontstaan door moedwillig overgebruik van antibiotica door artsen. Ten tweede is de desinteresse van de farmaceutische industrie beschamend. Zij toont hiermee haar ware gezicht: dat van een geldmachine voor aandeelhouders in plaats van een bedrijfstak die goed is voor de mensheid. Velen hebben dat laatste altijd geloofd, waardoor deze bedrijfstak veel privileges in de maatschappij kreeg, in de vorm van speciale commerciële en politieke voordelen en minder kritische media.
Als Fleming niet op vakantie was gegaan en zijn kweekbakjes zo lang had laten staan, was faagtherapie misschien al lang gevestigd geweest in de Westerse wereld en was er nu helemaal geen sprake geweest van de opkomst van de supermicrobe. Maar dat is weer een heel ander verhaal.
Bryan Hubbard
