Rond de behandeling van reumatoïde artritis (RA) hangt een sfeer van wanhoop. Elke keer als het weer niet is gelukt een geneesmiddel te maken dat het voortschrijden van deze aandoening op een betrouwbare manier kan voorkomen, wordt de geneeskunde stoutmoediger en gaat men experimenteren met steeds sterkere – en in aanleg gevaarlijker – middelen.
De recente disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s, ofwel medicijnen die de ziekte echt beïnvloeden), zoals methotrexaat, onderdrukken meestal de immuunreactie van het lichaam. De allernieuwste medicijnen, de monoklonale antilichamen, werden oorspronkelijk ontwikkeld als een laatste redmiddel tegen kanker.
Voordat deze groep geneesmiddelen, die ook bekend staan als tumornecrosefactor (TNF), werd herontdekt als een medicijn tegen artritis, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en andere auto-immuunstoornissen, werden ze gebruikt ter bestrijding van non-hodgkinlymfoom, meestal wanneer de kanker bij de patiënt was teruggekeerd nadat de traditionele chemotherapie geen effect meer had.
De werking van TNF-alfablokkers (ook wel ‘biologische’ DMARD’s genoemd) bestaat eruit dat zij TNF binnen de cel en de celmembranen neutraliseren. Deze eiwitten, waarvan men aanneemt dat ze een centrale rol spelen bij het ontstaan van RA, bevinden zich in uitzonderlijk grote hoeveelheden in het bloed en de gewrichten van RA-patiënten en veroorzaken ontsteking. TNF-alfablokkers remmen de werking van TNF en verminderen daarmee de ontsteking.
TNF speelt echter ook in andere opzichten een belangrijke rol in het lichaam. Het is algemeen bekend dat TNF, althans bij proefdieren, infecties in het lichaam helpt bestrijden. TNF speelt ook een centrale rol bij de activiteit van de natural killer-cellen, hoewel het paradoxale is dat TNF ook de tumorgroei bevordert.

Relatie TNF en kanker
Desondanks blijft het een voor de hand liggende vraag of het niet tot ernstige infecties of zelfs kanker kan leiden wanneer we de reactie van het lichaam op infecties en het beheersen van de tumorgroei door het lichaam uitschakelen.
In een uitgebreide analyse van alle experimentele onderzoeken naar geneesmiddelen met TNF-blokkers heeft een aantal onderzoekers aan de Mayo Kliniek in Amerika deze vraag met een volmondig ‘ja’ beantwoord. De conclusie van hun onderzoek was dat een behandeling met TNF-alfablokkers bij patiënten met RA de kans op een kwaadaardige tumor (lymfoom, huidtumor en tumoren in maag en darmen, borsten en longen) minstens verdrievoudigde en de kans op ernstige infecties (dat wil zeggen infecties waarvoor een antimicrobiële behandeling en/of ziekenhuisopname nodig is) verdubbelde. Bovendien bleek uit deze studie een dosisafhankelijk effect: hoe hoger de dosering van het ingenomen geneesmiddel, des te groter was de kans dat de patiënt er negatieve effecten van ondervond. Patiënten die een hoge dosis van dit geneesmiddel kregen voorgeschreven, hadden meer dan vier keer zoveel kans om kanker te krijgen.1
De analyse had betrekking op twee TNF-alfablokkers die voor klinisch gebruik zijn geregistreerd, het bijna niet uit te spreken infliximab (Remicade) en – een nog ergere mond vol – adalimumab (Humira). Er is nog een derde product geregistreerd, etanercept (Enbrel), maar dit heeft een andere bindingscapaciteit en is daarom niet in de studie van de Mayo Kliniek opgenomen. Wel is in een recent onderzoek naar Etanercept gebleken dat er een belangrijke toename was in het aantal gevallen van vaste kwaadaardige tumoren bij patiënten die dit middel kregen (zes vaste tumoren bij 89 patiënten die met dit middel plus cyclofosfamide werden behandeld) in vergelijking met geen enkele kwaadaardige tumor bij de controlepatiënten.2
Voor de meta-analyse heeft een team onderzoekers van de Mayo Kliniek in Minnesota de resultaten bij elkaar gezet van alle gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar deze twee geregistreerde geneesmiddelen waarin de proeven twaalf weken of langer besloegen. In totaal waren dat negen onderzoeken, met bijna 3493 patiënten die het actieve geneesmiddel kregen en ongeveer 1512 die een placebo kregen. De onderzoekers voerden ook gesprekken met de fabrikanten van de twee geregistreerd geneesmiddelen.
De feitelijke statistieken geven zelfs nog hogere risico’s dan in de meta-analyse worden gerapporteerd. Van de 3493 patiënten die minstens één dosis van een TNF-alfablokker kregen, ontstond bij 24 een kwaadaardige tumor, terwijl er in de controlegroep maar twee ontstonden. Verder gaven de veiligheidsgegevens die aan de Amerikaanse Food and Drug Administration zijn gerapporteerd, nog hogere cijfers te zien: in totaal 37 kwaadaardige tumoren bij de patiënten die dit geneesmiddel kregen, tegen drie bij de controlegroep.
Niettemin besloten de onderzoekers van de Mayo Kliniek om een aantal gevallen niet mee te tellen: zeven gevallen van huidkanker die tijdens de onderzoeksperiode waren ontstaan, maar waarvan men vond dat zij geen verband hielden met het geneesmiddel en zes gevallen van kwaadaardig lymfoom die waren ontstaan nadat het onderzoek feitelijk al was afgerond. De conclusie van de uiteindelijke gecombineerde analyse was dat patiënten die dit geneesmiddel gebruikten, 3,3 keer zoveel kans hadden om een kwaadaardige tumor te krijgen als degenen die een placebo kregen.
Van de patiënten die deze geneesmiddelen kregen, ontwikkelden er nog eens 126 een ernstige infectie, tegenover 26 in de controlegroepen.
Aangenomen wordt dat granulomateuze infecties (zoals longontsteking of tuberculose) het belangrijkste infectierisico vormen bij deze categorie geneesmiddelen. Toch behoorde slechts 10 procent van de ernstige infecties tot deze groep.
Uit een Nederlands onderzoek is zelfs niet zo lang geleden gebleken dat een kwart van de patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, last krijgt van huidinfecties, huiduitslag of eczeem.3
De uitkomsten van de meta-analyse van de Mayo Kliniek zijn vergelijkbaar met die van het Duitse Biologieregister, waaruit bleek dat bij patiënten die infliximab kregen, de kans op ernstige infecties verdrievoudigde.4

Andere bijwerkingen
Behalve dat TNF-remmers kanker of ernstige infecties veroorzaken, kunnen ze ook de volgende problemen geven: infecties in het ademhalingskanaal of de urineweg; rugpijn, misselijkheid. Overgeven en buikpijn; zwakte; veranderingen in de bloeddruk; ademhalingsproblemen; huidproblemen.
Voordat men deze medicijnen gaat gebruiken, zo adviseren artsen, is het goed om een mantouxtest te laten doen om op tbc te controleren.
Als u ooit tuberculose hebt gehad, kan deze ziekte gereactiveerd worden wanneer u deze categorie geneesmiddelen gebruikt.
 

Reactie van de farmacie
Tot dusver hebben de farmaceutische bedrijven beweerd dat het een zeldzaamheid is wanneer er een kwaadaardige tumor ontstaat door een therapie met TNF-alfablokkers voor RA. Er is slechts één studie onder meer dan 18.000 patiënten waarin degenen die methotrexaat kregen, vergeleken werden met degenen die TNF-alfablokkers kregen en waarbij een grotere kans op kwaadaardige tumoren in het bloed werd gevonden bij de patiënten die monoklonale antilichamen kregen toegediend.5 De resultaten van deze meta-analyse rekenen af met die optimistische visie.
Het National Institute for Clinical Evidence (NICE), een organisatie die de Britse nationale gezondheidszorg van advies dient, is op dit moment opnieuw aan het bekijken op welke schaal deze geneesmiddelen moeten worden voorgeschreven. De onderzoekers van de Mayo Kliniek brengen naar voren dat een dosis infliximab van meer dan 3 mg/kg over een periode van acht weken problemen kan veroorzaken. In feite blijken uit het onderzoek geen verdere voordelen aan het gebruik van hogere doses te zitten.
Lynne McTaggart
1 JAMA, 2006; 295: 2275-2285
2 N Engl J Med, 2005; 352: 351-361
3 Arthritis Research and Therapy, 2005; 7: R666-R676
4 Arthritis Rheum, 2005; 52: 3403-3412
5 Arthritis Rheum, 1994; 50: 1740-1751