Metronidazol (Flagyl) is het middel dat het vaakst gebruikt wordt bij bacteriële vaginosis (BV, infectie van de vagina door bacteriën), hoewel al zeer lang bekend is welke ernstige bijwerkingen het kan hebben. Al meer dan twintig jaar geleden kwam aan het licht dat er een verband bestaat tussen dit middel en kanker, toen drie patiënten met de ziekte van Crohn behandeld waren met een hoge dosering metronidazol. Alledrie kregen ze kanker1. Voor de auteurs van het artikel was het verband zorgwekkend genoeg om aan te dringen meer aandacht aan dit geneesmiddel te besteden.
De fabrikant van het middel (Baxter Healthcare Corporation) heeft ook zelf een aantal waarschuwingen uitgebracht over het gebruik van metronidazol. Zo is aangetoond dat het middel kanker en tumoren veroorzaakt bij ratten en muizen, en dat het schadelijk is voor de foetus bij muizen als het direct in de buikholte wordt toegediend. Weliswaar zijn bevindingen uit dierproeven niet één op één van toepassing op mensen, maar goed onderzoek naar de toepassing van het middel bij zwangere vrouwen is er niet gedaan. In Nederland wordt het uit voorzorg niet gebruikt bij zwangere vrouwen. Ook de fabrikant zet in zijn geneesmiddelinformatieblad dat dit middel ‘bij zwangere vrouwen alleen gebruikt dient te worden indien strikt noodzakelijk’.
In veel landen echter is metronidazol nog steeds een van de vaakst gebruikte middelen bij bacteriële vaginosis tijdens de zwangerschap. Sinds het eind van de jaren zeventig hebben gastro-enterologen en gynaecologen het op grote schaal voorgeschreven2. Op dit moment is dit in Engeland het middel van eerste keus om te voorkomen dat de bevalling te vroeg inzet bij zwangere vrouwen met een bacteriële vaginosis.
Uit een recent Brits onderzoek, het PREMET-onderzoek, met 900 zwangere vrouwen komen echter aanwijzingen die sterk doen vermoeden dat metronidazol niet alleen niet kan voorkomen dat een bevalling te vroeg inzet, maar wellicht zelfs bijdraagt tot de aandoening waartegen het wordt voorgeschreven3. Volgens de auteur van dit onderzoek, Arthur Shennan, tevens hoogleraar verloskunde bij Tommy’s, de liefdadigheidsinstelling voor pasgeborenen, worden er in Engeland jaarlijks bijna duizend baby’s te vroeg geboren vanwege het gebruik van metronidazol.
Maar die bevindingen zijn helemaal niet nieuw. Het is al enkele jaren bekend dat dit antibioticum niet preventief werkt tegen vroeggeboorte bij zwangere vrouwen met een verhoogd risico hiervoor4. Gezien die bewijzen is het behoorlijk alarmerend dat zo’n gevaarlijk middel nog steeds wordt voorgeschreven aan een zo kwetsbare groep.
Maar kanker en vroeggeboorte bij vrouwen met een verhoogd risico zijn niet de enige bronnen van zorg bij metronidazol. Het middel is ook in verband gebracht met alvleesklierontsteking, zij het in zeldzame gevallen5,6, evenals met braken, diarree, hoofdpijn en toevallen.
Ernstiger is het effect van metronidazol op het centraal zenuwstelsel (zie kader). In een rapport uit 1997 ontwikkelde een 48-jarige Nigeriaanse man met een leverabces door een amoebiasis encefalopathie (degeneratieve hersenziekte) drie dagen nadat hij oraal metronidazol had genomen7. Dergelijke hersenschade werd ook gevonden bij een onderzoek in Korea. Uit de bevindingen viel ook op te maken dat metronidazol een scala aan andere neurologische bijwerkingen kan oproepen, van toevallen tot perifere neuropathie (doof gevoel, tintelen, brandend of zwak gevoel in de handen en/of voeten)8.
Verder is er een casus gemeld van een 25-jarige Mexicaanse vrouw die na drie dagen metronidazol gebruik (driemaal daags 500 mg) twee zweren halverwege de slokdarm kreeg. In haar geval begonnen de zweren te genezen een week nadat ze gestopt was met het middel9. Uit die casus valt op te maken dat dit middel niet zou moeten worden voorgeschreven aan mensen met aandoeningen van het maagdarmkanaal, problemen waarvoor het juist decennia lang is voorgeschreven. Ondanks al deze bijwerkingen van metronidazol wordt het nog steeds op grote schaal voorgeschreven voor verschillende aandoeningen en infecties, zoals de ziekte van Crohn en Helicobacter pylori, en voor de behandeling van anaërobe infecties en leverabcessen.
Bij een aantal onderzoeken is met klem geadviseerd dat er meer onderzoek gedaan wordt naar de veiligheid van dit middel, met name onderzoek naar het verband tussen hoge doseringen metronidazol (rond 500 mg/kg/dag) en kanker.
Amanda Diamond

1Am J Gastroenterol, 1985; 80: 978-982
2J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1976; 39: 403-405
3Br J Obstet Gynaecol, 2006; 113: 65-74
4N Engl J Med, 2000; 342: 534-540
5J Pancreas [online], 2004; 5: 516-519
6Ann Pharmacother, 2000; 34: 1152-1155
7Afr J Med Sci, 1997; 26: 97-98
8Korean J Gastroenterol, 2005; 45: 195-200
9Rev Gastroenterol Mex, 1998; 63: 106-107
 

kader
Neurologische symptomen bij Flagyl
Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat perifere neuropathie– zenuwschade buiten de hersenen en het ruggenmerg – een van de ernstigere bijwerkingen van metronidazol is. Symptomen zijn een doof gevoel, zwakheid, brandende pijn en verlies van reflexen, gewoonlijk in de handen en/of voeten. Vaak gaat het om ernstige en invaliderende symptomen.
In een casus van een jonge vrouw met de ziekte van Crohn werd gemeld dat ze invaliderende perifere neuropathie ontwikkelde toen ze vijftig dagen lang metronidazol gebruikte (2000 mg/dag). Hoewel het aanzienlijk beter met haar ging toen ze stopte met het middel, vormden haar neurologische klachten na twee jaar nog steeds een probleem1.
Ook is gebleken dat metronidazol zich opstapelt bij patiënten met een leveraandoening, en wel tot giftige concentraties, die bij onderzoek met MRI (magnetic resonance imaging) bleken te leiden tot zowel perifere neuropathie als schade aan het centrale zenuwstelsel2. Bovendien is gemeld dat dit antibioticum bij een Turkse patiënt met chronisch nierfalen (uremie) leidde tot ernstige neurotoxiciteit en encefalopathie3. Bij een oudere patiënt met chronisch nierfalen was metronidazol de aanleiding tot convulsies bij de normale dosering voor colitis door Clostridium difficile4.
Een recent geval van schade aan het centrale zenuwstelsel door metronidazol is zelfs gezien bij een man van 69 die dagelijks 1500 mg nam gedurende vijftig dagen. Behalve verlies aan spiercoördinatie leed hij aan paresthesie (gevoel van pinnen en naalden) in handen en voeten. Zijn symptomen verdwenen toen hij stopte met het middel5.
Het is reeds lang bekend dat metronidazol kan leiden tot neurologische stoornissen. In de jaren zeventig kwam uit een onderzoek reeds het verband tussen metronidazol en neurotoxiciteit naar voren6. Sindsdien is er een aantal onderzoeken geweest waardoor dat verband bevestigd werd.

1DICP, 1990; 24: 19-21
2Ann Pharmacother, 2000; 34: 1273-1275
3Nephron, 2001; 89: 106-109
4Am J Med Sci, 2000; 319: 338-339
5Rinsho Shinkelgaku, 2005; 45: 386-389
6J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1976; 39: 403-405