De farmaceutische industrie monopoliseert de behandeling van dementie, ook al werken de medicijnen niet. Dagelijks blijken patiënten hier zelfs aan te overlijden, terwijl betere alternatieven worden genegeerd of verzwegen.

Dementie is wel omschreven als ‘het lange afscheid’. Het is de ziekte die wij allen het meest vrezen. De term omvat een reeks aandoeningen – met name de ziekte van alzheimer – die ons begrip en geheugen aantasten en de belangrijkste oorzaak zijn van functiebeperkingen bij ouderen, meer nog dan kanker en beroerte.

Ongeveer 24 miljoen mensen wereldwijd leven met de diagnose dementie, waaronder zo’n 145 duizend in Nederland. Verwacht wordt dat dit aantal in de komende twintig jaar zal verdubbelen. Is de diagnose eenmaal gesteld, dan is de prognose slecht: alle vormen van dementie zijn progressief en ongeneeslijk. Maar het stellen van de juiste diagnose is aanvankelijk al een gok, vooral in de vroege fase. Artsen blijken het dan vaak bij het verkeerde eind te hebben. In een onderzoek met 2000 mensen liep het aantal van hen dat de diagnose dementie kreeg uiteen van 3,1 tot 29,1 procent, afhankelijk van de criteria die de arts hanteerde. Bij hantering van alle zes de geaccepteerde maatstaven bleek de diagnose slechts bij twintig personen terecht te zijn, ofwel één procent. Dit wijst erop dat ‘dementie en alzheimer in een vroege fase’ in hoge mate worden overgediagnosticeerd1.

Typerende symptomen zoals vergeetachtigheid kunnen ook het gevolg zijn van een ongezonde manier van leven, wat duidelijker optreedt naarmate we ouder worden. En geheugenproblemen worden verergerd door allerlei vrij verkrijgbare en receptmedicijnen, inclusief geneesmiddelen tegen dementie. Een dementiediagnose kan aanleiding zijn om een cholinesteraseremmer voor te schrijven – het standaardmedicijn bij een vroege fase van dementie. De bijwerkingen daarvan lijken op dementiesymptomen, waardoor een diagnose wordt bevestigd die in feite onjuist is.

Behandeling met medicijnen
Dementie wordt door Sir Ian Carruthers, senior manager bij de National Health Service (NHS) in Groot-Brittannië, omschreven als de grootste uitdaging van onze hedendaagse maatschappij. Momenteel wordt de oplossing uitsluitend gezocht in medicijnen. Als die al werken, werken ze op zijn best slechts voor korte tijd en alleen als de symptomen nog gering zijn. In Groot-Brittannië veroorzaken antipsychotica – die veelal aan opgenomen demente patiënten worden gegeven om ze rustig te houden – jaarlijks zo’n 18 duizend sterfgevallen, en hebben slechts bij 20 procent enig nut.

Dit falende medicijnenbeleid blokkeert echter een reeks alternatieve therapieën die volgens toonaangevende gezondheidsadviseurs meer veelbelovend lijken dan medicijnen. Enkele daarvan zijn ‘snoezelen’ (een behandeling waarbij alle zintuigen worden gestimuleerd), cognitieve gedragstherapie, lichttherapie en muziektherapie. Kruiden uit de traditionele Chinese geneeskunde zijn even effectief gebleken als medicijnen, en ook acupunctuur en aromatherapie bleken heilzaam voor de dementiepatiënt. Voedingstherapie wist met succes het dementieproces te vertragen, en in sommige gevallen zelfs te keren (zie het kader Alternatieven zonder medicijnen).
De meeste alternatieve behandelingen zien er veelbelovend uit, maar de klacht is vervolgens steeds dezelfde: meer onderzoek is vereist en er is geen geld voor grootschalig klinisch wetenschappelijk onderzoek om dit vast te stellen.

SPECAL
Eigen onderzoek van dit tijdschrift is gestuit op een innovatieve therapie zonder medicijnen: SPECAL (Specialized Early Care for alzheimer’s). Dit biedt misschien nog wel de meeste hoop voor dementiepatiënten en hun familie. In de twintig jaar dat deze behandeling wordt toegepast, is hiervan bewezen dat zij hielp bij duizenden dementiepatiënten en hun familie. Penny Garner – die de therapie ontwikkelde – stelt dat de SPECAL-benadering de verergering van dementie altijd stopt en zelfs de symptomen verbetert.

Deze non-profittherapie is door het Royal College of Nursing positief beoordeeld en de toonaangevende klinisch psycholoog Oliver James heeft deze aangeprezen in zijn boek Contented dementia2.
Een paar jaar geleden al bleek de Engelse conservatieve partij –toen oppositieleider – enthousiast over het verder verbreiden van deze therapie in de zorg voor alzheimerpatiënten. Toch is deze stroming vandaag de dag nog noodlijdend en moet ze zien te overleven zonder de noodzakelijke geldbronnen en donaties.

De problemen lijken voort te komen uit een uiterst negatieve beoordeling door de Alzheimer’s Society in Groot-Brittannië, een van de invloedrijkste organen bij dementie-onderzoek en -zorg. Deze stichting heeft op haar website een volledige pagina gewijd aan een veroordeling van SPECAL en daarbij zelfs gesuggereerd dat er technieken bij gebruikt worden die haaks staan op het ethos van de Mental Capacity Act uit 2005.
Dit is een opmerkelijke draai van een organisatie die SPECAL in 1997 nog omschreef als ‘een indrukwekkende demonstratie van persoonsgerichte zorg’ en ‘een unieke dienstverlening volgens een model dat hoogst individuele en persoonsgerichte zorg omvat’3. Deze houding is des te opmerkelijker omdat SPECAL aanvankelijk onder auspiciën van de Alzheimer’s Society van start ging, toen Garner – destijds Society-medewerker – enkele van deze technieken bij dementiepatiënten in haar plaatselijke ziekenhuis introduceerde.

De SPECAL-methode
Deze therapie biedt de verzorgers van dementiepatiënten een uniek instrumentarium om zich te verplaatsen in het perspectief van de patiënt. Hierdoor wordt de patiënt zelden of nooit geagiteerd, gestresst of agressief. Het gebrek aan stress blijkt de voortgang van de ziekte te vertragen, aldus Garner. De SPECAL-therapie is ontstaan in de jaren dat Garner voor haar eigen dementerende moeder Dorothy zorgde en haar observeerde. De kern vormt ‘het fotoalbum’, de unieke metafoor die zij hanteert voor de manier waarop wij allemaal in de wereld functioneren en die proberen te begrijpen. Onze hersenen maken op ieder moment een ‘foto’ van onze nabije wereld en de mensen daarin. De foto heeft twee kaders: ten eerste feiten, die wij in verband brengen met de foto en die ons helpen om die te begrijpen; en ten tweede gevoelens, onze emotionele reactie op het beeld.

De kaders hebben een van de volgende drie kleuren: groen voor een normale situatie, die geen actie vereist; rood als wij onmiddellijk in het geweer moeten komen; en geel als wij wel actief moeten reageren, zonder dat het acuut of van levensbelang is. Dit proces vindt continu en onbewust plaats, aldus Garner, maar zonder dit zouden we de wereld om ons heen niet begrijpen. Ons fotoalbum ligt opengeslagen bij de dag van vandaag – meestal moeten we het hier-en-nu begrijpen – maar alle vroegere beelden liggen ook opgeslagen in onze geest, hoewel we die naarmate we ouder worden moeilijker snel kunnen oproepen.

De hersenen van iemand die aan dementie lijdt, werken precies eender, maar met één essentieel verschil. Hun foto’s bevatten niet langer dat ‘feitenkader’, en daardoor kunnen ze de wereld om hen heen niet langer begrijpen. De oudere pagina’s van hun fotoalbum – met foto’s die gemaakt zijn vóórdat de dementie hun hersenen aantastte – zijn nog steeds aanwezig en toegankelijk, ook al duurt dat wat langer.
Dit intuïtieve begrip van de werking van het brein is later bevestigd door onderzoekers die technieken om hersenen in kaart te brengen gebruikten en constateerden dat dementie de oudere herinneringen intact laat4.
Als een dementiepatiënt een vraag wordt gesteld over iets wat zich op dat moment afspeelt, begrijpt hij niet wat er gaande is, dus de foto kleurt meteen rood – er wordt dringend actie verwacht, maar dat is voor hem onmogelijk, omdat hij de feiten niet begrijpt. Een roodomrande foto zonder feiten maakt de patiënt geagiteerd en gestresst en hij raakt wellicht agressief, omdat hij dat niemand anders duidelijk kan maken.
De SPECAL-therapie heeft hier drie gulden regels uit afgeleid:
1. Stel geen vragen.
2. Probeer te leren van de patiënt, omdat alleen hij de ziektedeskundige is.
3. Wees het altijd eens met alles wat de patiënt zegt en onderbreek hem/haar niet.
Het komt erop neer dat de dementiepatiënt geen nieuwe informatie meer kan opnemen en de nieuwe foto’s van de wereld nu probeert te begrijpen aan de hand van oude foto’s en oude ‘feitenkaders’. Een dementiepatiënt vergeet dus niet, het komt erop neer dat hij de nieuwe informatie nooit heeft vastgelegd.

De zorgverlener moet een systeem zien te ontwikkelen waarbij oude ‘opnamen’ effectief gebruikt kunnen worden, en daarbij altijd de drie ‘gulden regels’ (zie boven) in acht nemen. Dit systeem dient drie aspecten te hebben:
vaststellen wat het ‘primaire thema’ van de patiënt is. Dit kan een betekenisvol aspect uit het verleden zijn, zoals zijn beroep of voornaamste interesse;
een gezondheidsthema, zoals een doorgemaakte ziekte uit het verleden waardoor voor de patiënt gerechtvaardigd kan worden dat hij nu verzorgd wordt;
en ‘verklaringen’ die de dementiepatiënt zouden kunnen helpen om aan de hand van vrienden en situaties van vroeger het moment van vandaag te begrijpen.
Wie dit systeem en de ‘gulden regels’ volgt, geeft de patiënt een gerust gevoel, meestal voor de rest van zijn leven, zegt Garner.

Aanbevelingen
De SPECAL-techniek werd voor het eerst gebruikt in het elf bedden omvattende plaatselijk ziekenhuis van Burford, Oxfordshire, dat nog steeds de basis van de non-profitorganisatie vormt. Sindsdien hebben honderden mantelzorgers geleerd hoe ze met behulp van SPECAL met de dementie van hun naaste kunnen omgaan, en zijn veel professionele zorgverleners hierin getraind en hebben deze techniek geïntroduceerd in hun verpleeg- of ziekenhuis.

Zoals onderzoekers van het Royal College of Nursing het in hun aanbeveling formuleerden: ‘Door verspreiding van de SPECAL-benadering biedt deze techniek de mogelijkheid om op grotere schaal een positieve invloed uit te oefenen op de dementiezorg’5. Psychologisch onderzoeker Margaret Godel noemt SPECAL ‘wellicht uniek, door het bieden van een proactieve allesomvattende zorg’6.
De gelauwerde klinisch psycholoog Oliver James, die zijn boek Contented dementia aan de SPECAL-methode wijdde, zei dat het de enige therapie is die ‘met recht kan stellen op verantwoorde wijze een kans op aanhoudend welbevinden [van de dementielijder] te bieden’.

Kritiek
De meeste kritiek op SPECAL komt van de zijde van de Alzheimer’s Society, die deze techniek veertien jaar geleden nog hogelijk prees. Tot 2004 was het een van de therapieën die de Society ondersteunde. Momenteel is hun houding – zoals verwoord op een pagina van hun website7 – compleet veranderd. Nu wordt gesuggereerd dat deze therapeutische benadering ingaat tegen het ethos van de Mental Capacity Act.
‘SPECAL ondersteunt het idee dat het in veel gevallen aanvaardbaar is tegen mensen met dementie te liegen en af te zien van het bieden van keuzemogelijkheden’, zo luidt de verklaring. ‘Het komt erop neer dat men dementerenden “misleidt”.’

In reactie hierop zegt SPECAL dat zijn methoden de patiënt in staat stellen controle te behouden door hun eigen realiteitsbeleving te ondersteunen. Het is onacceptabel om te verwachten dat de dementielijder een realiteit die hij niet begrijpt kan verwerken.

Deze houding van de Alzheimer’s Society heeft schade toegebracht aan SPECAL. Het heeft de acceptatie hiervan in Engeland – en wellicht zelfs de overheid – beïnvloed en heeft het aantrekken van fondsen en donaties om zelfs de meest basale organisatie- en administratiekosten te kunnen dekken bemoeilijkt.

Garner en haar kleine team bij SPECAL zeggen dat ze een diepgaand en langdurig onderzoek naar de therapie zouden verwelkomen. Maar – wederom – hiervoor moeten fondsen beschikbaar komen. Ze schat dat de non-profitorganisatie nog drie jaar kan overleven voordat het geld definitief op is en de organisatie haar deuren moet sluiten.
Wie meer wil weten over SPECAL, of een donatie wil doen, kan schrijven naar:

The SPECAL Centre, Sheep Street, Burford, OX18 4LS, en e-mailen naar help@specal.co.uk. Tel. 0044 1993 822 129, www.specal.co.uk.

Bryan Hubbard

1N Engl J Med, 1997; 337: 1667-1674
2Contented Dementia, Vermilion, 2008
3John J, Pride L. SPECAL Project Care Service Review, Care Consortium. Alzheimer’s Disease Society, 1997
4Brain, 2005; 128: 2006-2015
5Aging Ment Health, 2001; 5: 63-72
6J Dementia Care, 2000; Sept/Oct: 20-24
7www.alzheimers.org.uk

Mogelijke oorzaken van dementie
De geneeskunde tast nog in het duister over de oorzaken van dementie; wel staat vast dat het vaker voorkomt naarmate we ouder worden.
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. Dit is een ziekte die de structuur van de hersenen aantast en zenuwcellen doodt. Deze cellen zijn afhankelijk van acetylcholine als ‘chemische boodschapper’ ofwel neurotransmitter. Een enzym met de naam acetylcholinesterase breekt deze chemische stof af en verhindert daardoor dat de cellen onderling communiceren.
Deze theorie ondersteunt de bijna volledig medicamenteuze benadering van de ziekte, waarbij men poogt de ene chemische stof door een andere te neutraliseren en zo de symptomen ongedaan te maken.
Vasculaire dementie is een andere vorm van de ziekte. Deze wordt veroorzaakt door blokkades in de bloedvaten van de hersenen en staat ook bekend onder de naam ‘multi-infarct dementie’.
Lewy-Body-dementie is een zeldzamer type en wordt gekenmerkt door deze Lewy bodies, die ontstaan door abnormale eiwitstapeling in de hersenen.
Maar wat deze processen nu precies uitlokt, is nog steeds onduidelijk. Nieuw onderzoek wijst in de richting van een samenhang met boezemfibrilleren oftewel onregelmatige hartslag. Degenen die hieraan lijden, hebben tot 50 procent meer kans op dementie, zo constateerden onderzoekers1. Een ander recent onderzoeksproject concludeerde dat alzheimer het gevolg kan zijn van vaatwoekeringen – het tegenovergestelde van de celdood-theorie2.
Eerder onderzoek bevatte aanwijzingen dat chronische stress en depressie een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van dementie. Een Russisch onderzoek kwam tot de conclusie dat chronische stress een rol van vitale betekenis speelt bij het ontstaan van met name de ziekte van Alzheimer3. Een ander onderzoek met 823 dementerende patiënten ontdekte dat 57 procent van degenen die alzheimer hadden en 86 van de patiënten met vasculaire dementie ook aan depressie leden4.
Aluminiumvervuiling van het drinkwater is ook verdacht als oorzaak van dementie5.
Een sociodemografisch profiel van de typische dementiepatiënt wijst op iemand die waarschijnlijk vrouw is, tachtig jaar of ouder, laag opgeleid, roker en veelvuldig gebruiker van farmaceutische middelen, die hersenletsel heeft gehad en in de werkomgeving aan gifstoffen is blootgesteld.

1 J Am Geriatr Soc, 2011; doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03508x
2PLoS ONE, 2011; 6: e23789; DOI: 10.1371/journal.pone.0023789
3Vestn Ross Akad Med Nauk, 199; 1: 39-46
4Int J Geriatr Psychiatry, 2006; 21: 246-251
5Aging [Milano], 2001; 13: 143-162

Geneesmiddelen tegen alzheimer
De geneeskunde heeft twee soorten geneesmiddelen tot haar beschikking om alzheimer te behandelen, de meest voorkomende oorzaak van dementie.
De cholinesteraseremmers – bijvoorbeeld rivastigmine (van diverse merken) en Reminyl (galantamine) – zijn bestemd voor mensen met milde tot matige alzheimer, maar ze verbeteren slechts in beperkte mate de motivatie, angst, het vertrouwen, geheugen en denkvermogen. Volgens een onderzoek van de Britse Alzheimer’s Society heeft 40 procent van de patiënten wel enige baat bij deze medicijnen, hoewel de verbetering van de symptomen maximaal een jaar aanhoudt1.
Een ander type alzheimerpil – de NMDA (N-methyl-D-aspartate)-receptorantagonist – richt zich op een andere chemische boodschapper: glutamaat. Excessieve hoeveelheden glutamaat komen vrij wanneer hersencellen beschadigd raken en dit zorgt op zijn beurt weer voor verdere schade. De NMDA-receptorantagonisten moeten de productie van glutamaat blokkeren en op die manier verdere hersenschade afremmen.
Ebixa (memantine) is de eerste NMDA-receptorantagonist die is toegelaten als middel voor matige tot ernstige alzheimer. Hoewel Ebixa met veel tamtam als de nieuwe hoop voor alzheimerpatiënten is gepresenteerd, wordt deze hype niet ondersteund door onderzoek. In een meta-analyse van drie klinische onderzoeken – waarbij het middel werd getest op in totaal 1128 patiënten met milde tot matige alzheimer – vonden de onderzoekers dat de positieve effecten bij de behandeling van milde symptomen niet groter waren dan placebo, en bij de meer ernstige symptomen slechts marginaal beter3.

1www.alzheimers.org.uk
2Prescrire Int, 2011; 20: 95
3Arch Neurol, 2011; 68: 991-998

De chemische opdonder
Zo’n 60 procent van de bewoners van verpleeghuizen heeft dementie. Veel van hen krijgen een krachtig antipsychotisch medicijn om hen rustig en kalm te houden. Op die manier wordt het belang van de verzorging gediend, niet dat van de patiënten.
Professor Sube Banerjee, klinisch directeur van de South London & Maudsley NHS Foundation Trust, heeft een rapport uitgebracht voor de Britse National Health Service (NHS), dat dermate kritisch was over deze praktijken, dat het tot wijziging van het beleid van de NHS heeft geleid. Als gevolg daarvan zal in Groot-Brittannië het gebruik van antipsychotica volgend jaar aan banden worden gelegd en mogelijk zelfs afgebouwd. Uiterlijk eind april 2012 moeten artsen hun voorschrijfbeleid hebben herzien en ziekenhuizen en verpleeghuizen moeten kunnen aantonen dat ze zoeken naar alternatieven. Zo niet, dan kan dat financiële gevolgen hebben.
In zijn rapport Time for Action: The Use of Antipsychotic Medication for People with Dementia schat professor Banerjee dat in Groot-Brittannië rond de 180 duizend mensen met dementie een antipsychoticum krijgen. Hierdoor overlijden 1800 patiënten per jaar en nog eens 1620 patiënten lopen jaarlijks permanente hersen- en hartschade op. Slechts 20 procent heeft enig voordeel van dit medicijn.
De focus op medicijnen betekent dat alternatieve therapieën die meer nut hebben genegeerd worden. ‘Het gebruik van antipsychotica dient te worden beperkt, ten gunste van een bredere inzet van alternatieve methoden waarvan eenduidig is bewezen dat ze helpen de kwaliteit van leven van dementerenden en hun verzorgers te optimaliseren’, zo schrijft professor Banjee.

Alternatieven zonder medicijnen
Als medicijnen niet helpen, wat dan wel? Er is een scala aan alternatieven zonder medicijnen die beter blijken te werken, hoewel het bewijs vaak met slechts een gering aantal patiënten is geleverd. Jammer genoeg zijn grootschalige onderzoeken van dit soort therapieën nauwelijks gefinancierd te krijgen.
Aromatherapie. In een onderzoek bleek deze therapie een ‘significant’ heilzaam effect te hebben bij de behandeling van dementiepatiënten met onrust en neuropsychiatrische symptomen1.
Ginkgo biloba. Dit kruid is een basisonderdeel van de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) bij de behandeling van geheugenverlies, verwardheid en angst. Het is grondig onderzocht en hoewel een aantal recente studies heeft uitgewezen dat de heilzame werking niet beter is dan die van een placebo, bleek het in één onderzoek significante positieve effecten te hebben bij dementiepatiënten en verbeterde het hun cognitie, stemming en depressie2.
Ginseng. Dit is het bestverkopende kruid ter wereld en wordt in verband gebracht met verbetering van het cognitief vermogen. Negen dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken vonden bij gebruik hiervan in enkele gevallen een verbetering van het cognitief functioneren, gedrag en kwaliteit van leven3.
Acupunctuur. Met name elektro-acupunctuur blijkt een positief effect te hebben op de hersenwerking bij dementie. Eén studie liet zeer positieve effecten zien, maar dat was bij proefdiermuizen. Die resultaten hoeven dus niet voor mensen te gelden4.
B-vitamines. Vitamine B1 (thiamine), B3 (niacine) en B12 zijn essentieel voor een gezond cognitief functioneren. Voedingsspecialist dr. Melvyn Werbach zegt dat dementie een klassiek verschijnsel van niacinetekort is en heeft met succes enkele dementiegevallen ongedaan weten te maken, toen het gehalte weer normaliseerde. Ook is bij alzheimerpatiënten vaak een tekort aan B-enzymen aanwijsbaar, die essentieel zijn voor het functioneren van de hersenen. Bij alzheimerpatiënten zijn kleine – maar significante – verbeteringen gezien door aanvulling met slechts 3 gram vitamine B1 per dag5.
Vitamine E. De antioxidante vitamines – A, C en E – zijn krachtige preventieve middelen bij dementie. Vooral vitamine E blijkt de voortgang van alzheimer te vertragen. Bij patiënten die 2000 IU per dag kregen, vertraagde de voortgang van de ziekte en verbeterde hun dagelijks functioneren6.
Snoezelen. Deze therapie stimuleert alle zintuigen – het gezichtsvermogen, het gehoor, het gevoel, de smaak en de reuk – door gebruik van lichteffecten, het aftasten van oppervlakken, meditatieve muziek en essentiële oliën. Het begon ooit als een hulpmiddel bij leerstoornissen, maar wordt tegenwoordig ook gebruikt om dementie te behandelen. Onderzoekers vinden het moeilijk om een definitieve uitspraak te doen over de werkzaamheid, omdat de therapeuten vaak slechts enkele onderdelen van het systeem gebruiken. Twee onderzoeken hebben echter aangetoond dat het kan helpen bij veel gedragsproblemen die met dementie samenhangen, zoals apathie, rusteloosheid, gedragsstoornissen en herhalingsgedrag7.
Muziektherapie. Een analyse van 33 studies van uiteenlopende niet-medicamenteuze therapieën voor dementie wees uit dat muziektherapie het meest effectief was, zowel voor de patiënt als voor de verzorger. Handmassage, aanrakingstherapie en lichaamsbeweging bleken ook te helpen8.
Lichttherapie. Canadese onderzoekers die toegang hadden tot het Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group’s Specialized Register concludeerden dat lichttherapie veelbelovend lijkt. Er is echter niet genoeg kwalitatief goed onderzoek om hierover een definitieve uitspraak te doen9.
Massage/aanrakingstherapie. Deze therapievorm biedt een echt alternatief voor dementiemedicijnen. Hij helpt tegen angst, onrustgedrag en depressie, en zou zelfs cognitieve achteruitgang kunnen vertragen10.

1Cochrane Database Syst Rev, 2009; 3: CD003150
2Cochrane Database Syst Rev, 2009; 1:CD003120
3Cochrane Database Syst Rev, 2010; 12: CD007769
4Zhen Ci Yan Jiu, 2011; 36: 95-100
5J Geriatr Psychiatry Neurol, 1993; 6: 222-229
6N Engl J Med, 1997; 336: 1216-1222
7Cochrane Database Syst Rev, 2002; 4: CD003152
8Int J Geriatr Psychiatry, 2010; 25: 756-763
9Cochrane Database Syst Rev, 2009; 4: CD003946
10Cochrane Database Syst Rev, 2006; 4: CD004989