25-07-2008

Goede virussen

Voordat de antibiotica werden ontdekt en alom werden toegepast, werden bacteriële infecties over de hele wereld bestreden door bacteriofagen toe te dienen, virussen die bacteriën doden. Deze unieke vorm van geneeskunde zou weleens een comeback kunnen maken in de westerse wereld. Dat bacteriën resistent worden tegen antibiotica is wereldwijd een ernstig probleem geworden voor de geneeskunde. Bijna overal ontstaat de angst dat we terugkeren naar het tijdperk van vóór de antibiotica, toen er voor verschillende ziekten en epidemieën geen behandeling bestond. Hoewel de farmaceutische industrie hiervoor nog weinig oplossingen biedt, is er in de verte wel een hoopgevend lichtpuntje in de vorm van zeer kleine virussen die bacteriën doden, de zogeheten bacteriofagen.

Bacteriofagen, kortweg ‘fagen’ genoemd, zijn een zeer specifieke categorie virussen die bacteriën besmetten. Ze verschillen duidelijk van de virussen die dieren en planten aantasten. Fagen kunnen een ‘lytische’ of ‘lysogene’ levenscyclus hebben, maar het zijn de lytische fagen – de fagen die zich binnen een bacterie snel kunnen reproduceren en lysis (‘oplossen’) van de bacterie veroorzaken – die een veelbelovend alternatief voor antibiotica bieden.

Fagentherapie, oftewel met lytische bacteriofagen bacteriële infecties behandelen, mag totaal nieuw klinken, maar eigenlijk is het een oude geneeswijze die opnieuw in gebruik raakt. Ruim honderd jaar geleden meldde de Britse bacterioloog Ernest Hankin dat het water van de rivieren Ganges en Jumna in India opmerkelijke antibacteriële eigenschappen had. Hij meende dat een nog onbekend organisme verantwoordelijk was voor dat verschijnsel en voor het feit dat cholera-epidemieën zich maar beperkt verspreidden.

Later werd bevestigd dat veel rivieren die met uitwerpselen vervuild zijn, vergelijkbare bacteriedodende organismen bevatten. De microbiologen Frederick Twort en Félix d’Herelle beschreven in respectievelijk 1915 en 1917 onafhankelijk van elkaar organismen die uit het water gefilterd konden worden en die een bacteriecultuur konden doden. Maar het was d’Herelle die de naam ‘bacteriofaag’ bedacht en vervolgens ging onderzoeken hoe deze organismen voor therapeutische doeleinden konden worden ingezet.1

In de jaren na hun ontdekking is er over de hele wereld veel onderzoek verricht naar bacteriofagen. De oudst bekende rapportage over een geslaagde therapie met bacteriofagen kwam in 1921 van R. Bruynoghe en J. Maisin, die fagen gebruikten om een huidinfectie door stafylokokken te behandelen.2 Eind jaren twintig konden bedrijven in Frankrijk en de VS op commerciële basis bacteriofagenpreparaten voor een brede markt leveren.

Bacteriofagen werden in feite gebruikt om een grote verscheidenheid van ziekten te behandelen, zoals dysenterie, cholera, tyfus en urineweginfecties. In sommige gevallen werd een vloeistof met daarin bacteriofagen rechtstreeks in een open wond gegoten. In andere gevallen werden fagen oraal, via een verstuiver met aërosolen of via een injectie of een klysma toegediend. Tussen 1917 en 1956 zijn er zo’n 800 artikelen gepubliceerd over bacteriofagen. Helaas werden veel onderzoeken bezoedeld door een slechte methodologie en werd het uitgebreide onderzoek van d’Herelle grotendeels genegeerd. In 1931 concludeerde de Council on Pharmacy and Chemistry van de American Medical Association dat ‘het gebruik van bacteriofagen bij de behandeling van infecties grotendeels inconsistent is’.3 Tegen de tijd dat de antibiotica in de jaren veertig gemeengoed werden, was de therapie met bacteriofagen in het Westen uit beeld verdwenen.

In Oost-Europa en in de voormalige Sovjet-Unie daarentegen werd de fagentherapie nog steeds alom toegepast. Het in 1923 opgerichte Instituut voor Bacteriofagen, Microbiologie en Virologie in Tblisi, Georgië, vormde het centrum voor een groot deel van het onderzoek ernaar. Hier werden gedurende de jaren vijftig duizenden pathogene bacteriën met hun bijbehorende fagen bestudeerd.
In Georgië behoort de therapie met bacteriofagen tegenwoordig tot de standaard medische zorg, met name op de afdelingen kindergeneeskunde, chirurgie en brandwonden van de ziekenhuizen. Fagen worden hetzij alleen hetzij in combinatie met synthetische antibiotica ingezet tegen zowel primaire als ziekenhuisinfecties, als preventieve behandeling (voor het geval dat), als preoperatieve behandeling van het gebied waar de incisie plaatsvindt of om de operatiekamer te desinfecteren.4

 Fagentherapie in actie

Omdat de resistentie tegen antibiotica een steeds grotere bedreiging vormt voor de gangbare therapieën tegen bacteriële infecties, is er in het Westen steeds meer aandacht voor behandeling met bacteriofagen. In de VS zijn verscheidene biotechnologische ondernemingen opgezet met als expliciete doelstelling behandelingen op basis van bacteriofagen te ontwikkelen en in veel gevallen putten zij uit het onderzoek van Oost-Europese deskundigen.

Hoe doeltreffend zijn die bacteriedodende virussen nou eigenlijk en, belangrijker nog, zijn ze veilig? Er is een uitgebreid verslag van het Instituut voor Immunologie en Experimentele Behandeling in het Poolse Wroclaw, gepubliceerd in zeven artikelen,5 over de effectiviteit van bacteriofagen tegen infecties bij de mens die door verschillende bacteriële ziekteverwekkers veroorzaakt worden. In totaal 550 patiënten met bacteriële bloedvergiftiging kregen gedurende een periode van één tot zestien weken een behandeling met bacteriofagen die oraal of plaatselijk werden toegediend. De patiënten varieerden in leeftijd tussen net één week en 86 jaar.

De algehele succesratio bedroeg 92 procent en was zelfs nog hoger (94 procent) bij degenen bij wie een therapie met antibiotica niet had gewerkt (518 patiënten). Een belangrijk minpunt is echter dat de onderzoeksopzet geen controlegroep omvatte.6 Een analyse van de gegevens van meer dan 1300 patiënten met meervoudige, tegen geneesmiddelen resistente bacteriële infecties – van otitis media tot hersenvliesontsteking – gaf ongeveer dezelfde positieve resultaten: 86 procent herstelde volledig (totale eliminatie van de bacteriën) na een fagentherapie.

In veel gevallen bleek dat de patiënten na de bacteriofagentherapie beter beschermd waren tegen latere bacteriële of virusinfecties, hetgeen wijst op een ‘opwaartse bijstelling van de immuunreactie’.7 Dit is misschien de reden waarom een behandeling met bacteriofagen ook succes heeft bij de bestrijding van bacteriële infecties bij kankerpatiënten bij wie het immuunsysteem is aangetast.8 In een Russische studie onder 131 kankerpatiënten met postoperatieve infecties werden positieve resultaten geconstateerd bij 82 procent van de patiënten die met bacteriofagen werden behandeld, tegen 61 procent bij degenen die alleen antibiotica kregen.9

In andere Russische klinische onderzoeken zijn bacteriofagen met succes toegepast bij longinfecties door stafylokokken, infecties met Pseudomonas bij taaislijmziekte, ooginfecties, sepsis bij pasgeborenen en infecties aan de urinewegen of aan operatiewonden.10 In een uitgebreid onderzoek onder meer dan 30.000 kinderen bleek het aantal gevallen van dysenterie bij behandeling met een placebo 3,8 keer zo groot te zijn als bij een behandeling met de bacteriofaag Shigella.11

Een groot deel van het onderzoek dat in de Oost-Europese landen plaatsvindt, is volgens westerse maatstaven echter van onvoldoende kwaliteit, aangezien dubbelblind onderzoek ontbreekt en er onvoldoende informatie wordt gegeven om de conclusies van de auteurs kritisch te kunnen beoordelen. Intussen wordt er echter ook onderzoek gedaan in het Westen. Verscheidene dieronderzoeken in Engeland en de VS zijn veelbelovend.

Zo heeft een Britse wetenschapper een serie onderzoeken uitgevoerd voordat er bacteriofagen werden ingezet ter behandeling van infecties bij brandwondpatiënten. Met behulp van cavia’s heeft hij laten zien dat afstoting van een huidtransplantatie kan worden voorkomen door eerst een behandeling met bacteriofagen te geven tegen Pseudomonas aeruginosa.12 Onderzoekers aan de Universiteit van Florida hebben eveneens een fagentherapie gebruikt om met succes muizen te behandelen die waren besmet met Vibro vulnificus, een gramnegatieve bacterie die schelpdieren die hun voedsel uit het water filteren, zoals oesters, besmet en ernstige bloedvergiftiging veroorzaakt.13

Tot dusver zijn er geen klinische onderzoeken bij de mens gedaan, maar uit een placebogecontroleerd, gerandomiseerd en dubbelblind veiligheidsonderzoek dat in Zwitserland is uitgevoerd, blijkt dat een behandeling met fagen heel goed wordt verdragen. Geen van de vijftien betrokken vrijwilligers ondervond nadelige effecten nadat er bacteriofagen waren toegediend.14
Het onderzoek gaat door in de hoop dat de negatieve publiciteit rond bacteriofagentherapie kan worden omgebogen en dat de hiaten in ons inzicht in de werkwijze van bacteriofagen kunnen worden opgevuld. Waarschijnlijk is er nog een lange weg te gaan voordat er recepten voor bacteriofagenpillen worden uitgeschreven. De meeste deskundigen menen echter dat een behandeling met bacteriofagen, gezien de toenemende dreiging van resistentie tegen antibiotica, uiteindelijk zeker een plek zal veroveren in de moderne westerse geneeskunde.

BRONNEN:
 1 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
2 Compt Rend Soc Biol, 1921; 85: 1120-1121
3 Biotechnol Dev Monitor, 1999; 39: 14-17
4 Biotechnol Dev Monitor, 1999; 39: 14-17
5 Science, 2002; 298: 728-731
6 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
7 Arch Immunol Ther Exp, 2000; 48: 547-551
8 Clin Appl Immunol Rev, 2001; 1: 131
9 Sov Med, 1989; 6: 23-26
10 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
11 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
12 Burns, 1994; 20: 209-211
13 Infect Immun, 2002; 70: 6251-6252
14 Antimicrob Agents Chemother, 2005; 49: 2874-2878


 Hoe veilig zijn deze virussen?

Al heel lang worden bacteriofagen bij de mens toegepast – oraal, plaatselijk, in tabletvorm of in een oplossing, intraveneus, als spoelmiddel, crème of kompres – en zelden worden er ernstige complicaties gemeld.1 Bacteriofagen vallen specifieke bacteriestammen aan en blijken geen enkel risico te vormen, behalve voor hun specifieke bacteriële gastheer. Zij zijn niet in staat om de mens te besmetten.

In de VS zijn bacteriofagen veilig gebruikt om de immuunfunctie te bewaken bij patiënten met een adenosinedeaminasedeficiëntie2 en om te analyseren hoe belangrijk de aan het celoppervlak verbonden moleculen zijn voor het afstemmen van de immuunreactie bij de mens.3 In dit laatste onderzoek kregen gezonde vrijwilligers intraveneuze injecties met bacteriofagen toegediend zonder merkbaar negatief effect.

Bacteriofagen zijn in overvloed aanwezig in het milieu en zonder het te beseffen krijgen wij voortdurend bacteriofagen binnen wanneer we yoghurt, zuurkool, ingelegde augurken of salami eten.4
1 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
2 Blood, 1992; 80: 1163-1171
3 Clin Immunol Immunopathol, 1993; 67: S33-S40
4 Microbiology, 2005; 151: 2133-2140


Bacteriofagen versus antibiotica

• In tegenstelling tot de antibiotica, die een brede werking hebben, richten de bacteriofagen zich op specifieke bacteriestammen, zodat de bijwerkingen die ontstaat doordat de natuurlijke flora van het lichaam (zoals een gistinfectie of diarree) teloorgaan, de patiënt bespaard blijven.
• Terwijl antibiotica stabiele chemische verbindingen zijn die het ontstaan van resistente bacteriestammen bevorderen, zijn bacteriofagen levende organismen die zich parallel aan de bacteriële infectie ontwikkelen. Resistentie tegen bacteriofagische behandeling komt daardoor zelden voor. Als bacteriën toch resistent worden tegen een bacteriofaag, zijn er van nature talloze andere bacteriofagensoorten die in staat zijn zelfs nieuwe ‘resistente’ stammen aan te vallen.1
• Bacteriofagen planten zich via celdeling voort op de plaats van de infectie en zijn dus beschikbaar waar ze het hardst nodig zijn. Deze ‘exponentiële groei’ betekent dat een kleine dosis vaak zeer effectief is.
• Sommige studies rapporteren dat bacteriofagen beter werken dan antibiotica bij de behandeling van bepaalde infecties bij de mens of bij experimenteel besmette dieren.2
Zeker, er zijn ook verschillende minpunten. Een daarvan is dat fagen alleen specifieke bacteriën aanvallen. Dit betekent dat zij alleen werken als er een juiste diagnose is. Een ander nadeel is de beperkte biologische beschikbaarheid van bacteriofagen die systematisch worden toegediend, omdat de eerste onderzoeken erop wijzen dat ze weer snel uit het lichaam worden verwijderd.
Wetenschappers hebben zich echter al op deze vraagstukken gestort en zij hebben mutaties van bacteriofagen weten te maken die langer in het lichaam blijven en cocktails van bacteriofagen die met z’n allen de meeste, zo niet alle, bekende stammen van ziekteverwekkende bacteriesoorten aankunnen.3

1 Lancet, 2000; 356: 1418
2 Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 649-659
3 Lancet, 2000; 356: 1418

Wilt u dit artikel lezen?

Als abonnee kunt u dit artikel gratis lezen door in te loggen op uw account. Nog geen abonnee? Sluit nu een abonnement af.

Andere archief artikelen

Uitgelezen; Wie ben ik als niemand kijkt

Liesbeth Woertman onderzoekt in dit boek het leven van vrouwen in vooral de derde levensfase (na de pensionering) en de laatste vierde levensfase (vanaf ongeveer 75 jaar). Wat betekent het voor hen om een ouder lichaam te hebben in een tijd van geseksualiseerde,...

Basisrecept voor elke dag

Heb jij dat ook aan het begin van een nieuw jaar? Ik sta altijd een beetje te trappelen van ongeduld. Wat zal het nieuwe jaar aan bijzondere ontmoetingen en ontwikkelingen met zich meebrengen? Voor wat voor uitdagingen komen we te staan? Hoe zullen de seizoenen...

Innerlijke reis; ik blijf me verwonderen

Een tante gaf Kor Koetje een boek uit de boedel van een boer, en dat bracht hem in zijn tienerjaren op het pad van de natuurgeneeskunde. Het was Homeopathie in de praktijk van dr. J. Voorhoeve uit de jaren 20 van de vorige eeuw. Koetjes’ schoonzus was zijn eerste...

Boezemfibrileren vaak niet opgemerkt

Atriumfibrilleren, of boezemfibrilleren, is een veelvoorkomende volksziekte bij mensen op hogere leeftijd. Het wordt niet altijd opgemerkt door de arts of de patiënt. Boezemfibrilleren is goed behandelbaar, maar onbeschermd is er een sterk verhoogde kans op...