Zoals het goed is regelmatig uw bloeddruk te laten controleren wanneer u ouder wordt, zo is het goed de oogdruk in de gaten te houden. In het ouder wordende oog kunnen namelijk veranderingen optreden waardoor het oogvocht minder goed afvloeit met als gevolgd toenmenende druk in het oog. Een sterk verhoogdde IOD of oculaire hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor glaucoom. Wereldwijd staat deze aandoening op de derde plaats van oorzaken van blindheid. Ze kan op elke leeftijd optreden maar komt meer voor bij ouderen. Momenteel lijden er wereldwijd 100 tot 150 miljoen mensen aan glaucoom, ook wel: groene staar. Doordat het aantal ouderen stijgt, zal dat aantal in de toekomst aanzienlijk toenemen1.
Het verraderlijke van glaucoom is dat het in het begin vrijwel symptoomloos verloopt. Daardoor kan het ernstige schade aan de gezichtszenuw aanrichten zonder dat u het in de gaten hebt. Meestal treedt gezichtsveldverlies aan de randen van het gezichtsveld op, wat niet op tijd duidelijk wordt. Pas als het gezichtsveld zodanig is verkleind dat iemand vaker tegen dingen opbotst, zal hij de dokter raadplegen (zie kader).
Beschadiging van de gezichtszenuw is helaas bijna altijd blijvend; de behandeling is er dan ook op gericht verdere schade door de verhoogde oogdruk te voorkomen. Voor welke behandelmogelijkheden wordt gekozen, hangt af van de soort glaucoom.
Vanwege het gemak waarmee artsen de oogdruppels voorschrijven (en als ze niet helpen, zelfs een combinatie van twee middelen) is glaucoombehandeling voor de farmaceutische industrie bijzonder lucratief. Wereldwijd bedraagt de omzet van oogdruppels voor glaucoom circa 3 miljard dollar, ongeveer de helft van de markt voor oogheelkundige medicijnen. Gezien de verwachte stijging van glaucoom en de vergrijzende bevolking zal dat bedrag in de toekomst alleen maar toenemen. Maar deze ogenschijnlijk zo onschuldige druppels, die in de meeste gevallen levenslang moeten worden gebruikt, hebben nare bijwerkingen en zijn vaak net zo gevaarlijk voor het lichaam als geneesmiddelen die oraal worden genomen.
De risico’s in ogenschouw
Er bestaat een overvloed aan geneesmiddelen voor glaucoom. Hun effect op de verlaging van de oogdruk hangt af van de werkzame stof die ze bevatten. Het behoeft geen betoog dat ze allemaal hun eigen waslijst van bijwerkingen hebben.
• Myotica (parasympathicomimetica), zoals pilocarpine, laten de pupil vernauwen en stimuleren de ciliaire spiertjes (kleine oogspiertjes) zodat het oogvocht beter wordt afgevoerd. Nadelen: door de pupilvernauwing klagen patiënten over wazig zien of schemerig/vaag zien. Daardoor kan op termijn nachtblindheid optreden. Nog een nadeel is dat de druppels vier keer per dag moeten worden gebruikt, wat veel mensen moeilijk kunnen opbrengen.
• Koolzuuranhydraseremmers (Trusopt: oogdruppels; Diamox: oraal). Hun werking berust op de remming van het enzym dat betrokken is bij de productie van het oogvocht. Nadelen: chronisch gebruik kan leiden tot een allergische reactie met roodheid van de slijmvliezen en jeuk in het oog en schilfervorming op het onderste ooglid. De orale middelen hebben nog meer nadelen: frequent urineren, tintelingen in vingers en tenen, huiduitslag, storingen in het spijsverteringskanaal, depressies, vermoeidheid, impotentie, gewichtsverlies en lusteloosheid.
• Sympathicomimetica (Alphagan, Iopidine: oogdruppels). Ze verminderen de productie van oogvocht en bevorderen de afvoer daarvan. Nadelen: de meest voorkomende bijwerkingen zijn: brandende of jeukende ogen, pijnlijke wenkbrauwen, hoofdpijn, omhooggetrokken bovenste ooglid, droge mond/neus/ogen, lichtgevoeligheid, duizeligheid, sufheid, vermoeidheid en depressie.
• Bètablokkers. Sinds hun lancering eind jaren zeventig zijn deze middelen op grote schaal toegepast voor glaucoom.
Ze verlagen de oogdruk door de productie van oogvocht te verminderen. Ze worden nog steeds algemeen voorgeschreven bij glaucoom en oculaire hypertensie, hoewel hun populariteit daalt door de opkomst van de nieuwere middelen zoals Xalatan en andere prostaglandineanaloga (zie verderop). Nadelen: in oogdruppels hebben bètablokkers dezelfde systemische bijwerkingen als in tabletvorm. De meest voorkomende bijwerking voor de ogen is het ontstaan van oppervlakkige schilferige keratitis (verspreid voorkomende korreltjes op een ontstoken hoornvlies), gevoelloosheid van het hoornvlies en gezichtsstoornissen2, 3. Bètablokkers kunnen aspecifiek zijn (ze blokkeren zowel bèta-1- als bèta-2- receptoren), of specifiek (ze blokkeren ofwel bèta-1- ofwel bèta-2-receptoren). Niet-specifieke druppels zoals timolol, levobunolol en carteolol zijn waarschijnlijk effectiever om de oogdruk te verlagen dan specifieke zoals betaxolol.
De laatste hebben echter minder algemene systemische bijwerkingen.Oogdruppels dringen het lichaam binnen via de traankanaaltjes die in verbinding staan met de neusholte. Zo kan het medicament dat in de oogdruppels zit, in de bloedsomloop komen zonder eerst door de lever te worden ontgift. Het medicament wordt dus voor het grootste deel geabsorbeerd: een druppel van een oplossing van 0,5% timolol in ieder oog (een gemiddelde dosering) is net zo krachtig als een dosis van 10 mg die oraal wordt ingenomen, bijvoorbeeld voor de behandeling van hypertensie (hoge bloeddruk) en angina pectoris4.
Het is bekend dat bètablokkers een indrukwekkende lijst van bijwerkingen hebben, sommige daarvan zijn zelfs dodelijk. In een onderzoek van ongeveer 550 rapportages over timolol, dat naar de Amerikaanse National Registry for Drug-Induced Ocular Side Effects werd gestuurd, bleek dat de helft van de bijwerkingen algemene systemische reacties betrof die hart, longen, het centrale zenuwstelsel, de spijsvertering en de huid aantastten5. De effecten op hart en bloedvaten varieerden van hartritmestoornissen tot volledig congestief hartfalen (beschadiging van de hartspier)6,7,8. Ironisch genoeg verstoren deze geneesmiddelen, die toch bedoeld zijn om hoge bloeddruk te bestrijden, de verhoudingen van de vetten in het bloed: een risicofactor voor het ontwikkelen van hartziekten.
Uit diverse studies bleek dat bètablokkers de verhouding tussen lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL, het slechte cholesterol) en lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL), het goede cholesterol, veranderden. Bij een onderzoek onder postmenopauzale vrouwen met ofwel oculaire hypertensie ofwel glaucoom bleek dat het HDL-cholesterol aanzienlijk daalde bij de vrouwen die behandeld werden met timolol, terwijl de totale hoeveelheid (en het LDL) cholesterol toenam9.
Nog veel voorkomende bijwerkingen van bètablokkers zijn problemen met het ademhalingsstelsel, vooral bij patiënten die ooit een longaandoening hebben gehad. Een casusverslag maakt melding van een man van 67 met een stabiele chronische obstructieve longaandoening die precies dertig minuten na zijn eerste dosis timolol10 een ademstilstand kreeg. Een ander geval betreft een 74-jarige man die al heel lang astma had. Enkele uren na een dosis timolol kreeg hij een ernstige en fatale astma-aanval11.
Klachten over kortademigheid en snellere vermoeidheid bij lichamelijke inspanning doen veel artsen echter af met de opmerking dat het normale tekenen van het verouderingsproces zijn.
Bijwerkingen van bètablokkers op het gebied van het centrale zenuwstelsel zijn: depressies, psychosen, hallucinaties, verwardheid, vermoeidheid, slapeloosheid en impotentie12,13.
• Prostaglandine analoga zoals latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) en travoprost (Travatan) hebben de bètablokkers verdreven uit hun dominante positie bij de behandeling van glaucoom. Ze bestrijden de hoge druk in het oog door de ruimten van het drainagesysteem te vergroten zodat meer vloeistof uit het oog kan vloeien.
Ze worden dan ook steeds populairder voor de behandeling van glaucoom, mede doordat ze zo goed in staat zijn de druk in het oog te verlagen14 en hun gemakkelijke toepasbaarheid: één dosis per dag. Nadelen: alle drie de typen prostaglandinen veroorzaken vaak bizarre veranderingen in de kleur van de ogen en de wimpers. De ogen kunnen donkerder worden door een toegenomen hoeveelheid melanine (het pigment van de ogen) in de iris; ook de huid van de oogleden en soms onder de ogen kan donkerder worden; de wimpers kunnen langer en dikker worden (wat vaak als een voordeel wordt gezien).Uveïtis, ontsteking van de membraan die het oog voedt, is een van de ernstigere bijwerkingen die vaak bij latanoprost voorkomen15.
Bij glaucoompatiënten die uveïtis gehad hebben, kwam die het vaakst weer op, maar een klein aantal patiënten die in het verleden geen uveïtis hadden gehad, kregen het ook nadat ze latanoprost-oogdruppels hadden gebruikt16. Latanoprost kan ook het herpes simplex virus reactiveren en nieuwe aanvallen uitlokken van keratitis door herpes simplex17,18. Daarbij was de enig mogelijke remedie te stoppen met latanoprost.Prostaglandine-oogdruppels kunnen ook de macula (centrale deel van het netvlies) tot zwellen aanzetten, vooral bij mensen die een operatie voor cataract (staar) hebben ondergaan19. Ook kan de oogdruk er te laag door worden, waardoor het oog kan beschadigen omdat het vaatvlies (de middelste laag van de oogwand) loslaat20.
De medische stand heeft de prostaglandines binnengehaald als de best verdragen oogdruppels met de minste systemische bijwerkingen. Maar wij hebben ontdekt dat latanoprost effecten heeft op hart en bloedvaten, en hoofdpijn en uitslag in het gezicht kan veroorzaken21,22. Bij een casus uit Duitsland werd een jonge patiënt beschreven die een combinatie van een bètablokker met latanoprost gebruikte ter behandeling van zijn aniridie (ontbreken van de iris) en glaucoom. Als hij de druppels gebruikte, zweette hij twee uur lang extreem over zijn gehele lichaam23. Bij een onderzoek waarin latanoprost werd vergeleken met het alfa-adrenerge middel brimonidine, bleek dat bijna de helft van de patiënten die latanoprost gebruikten, klaagde dat hun ‘handen en voeten snel koud werden’24.
Oogdruppels in uw lenzen
Vanwege al die bijwerkingen is de medische industrie nu hard bezig een nieuwe generatie behandelingen te vinden voor glaucoom en andere moeilijk behandelbare aandoeningen van het netvlies. Een van de innovatieve ideeën is het idee van contactlenzen die dankzij nanotechnologie de geneesmiddelen direct in het oog aanbrengen.
Medici weten dat 95 procent van de medicatie die in het oog wordt toegediend, afvloeit naar de neusholte en de bloedbaan binnengaat. Daardoor ontstaan de systemische bijwerkingen. Men gaat ervan uit dat wanneer het middel zo kan worden toegediend dat het alleen daar komt waar het nodig is, de meeste ongewenst bijwerkingen zullen verdwijnen. Er lijkt niets mis met die redenering, maar het risico van de toegediende medicijnen zelf en hun effecten op de lange termijn blijft daarbij buiten beschouwing. Oogdruppels of high-tech contactlenzen: dezelfde tijdbom, maar in een ander jasje.
Tina Tan
1Arch Ophthalmol,2004; 122: 532-538
2J Am Optom Assoc. 1985; 56: 108-112
3 Am J Ophthalmol, 1979; 88:739-743
4Ophthalmology, 1984; 91: 1361-1363
5Ophthalmology, 1980; 87: 447-450
6Clin Physiol Funct imaging, 2002; 22: 271-278
7Acta Anaesthesiol Scand, 1996; 40: 379-381
8 Am J Hosp Pharm, 1981; 98: 699-701
9J Glaucoma, 1999; 8: 388-395
10Chest, 1983; 84: 840-841
11Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1990; 28: 158-159
12J Clin Psychopharmacol, 1987; 7: 264-267
13 JAMA, 1986; 255: 37-38
14Br Ophthalmol, 2004; 66: 1391-1394
15Ophthalmology, 1998; 105: 263-268
16Acta Ophthalmol Scand, 1999; 77: 668-672
17Arch Soc Esp Oftalmol, 2000; 75: 775-778
18Am J Ophthalm, 1999; 127: 602-604
19 Am J Ophthalm, 2002; 133: 403-405
20 Am J Ophthalm, 2001; 132: 928-929
21J Ocul Pharmacol Ther, 2003; 19: 405-415
22BMJ, 2001; 323: 783
23Ophthalmologe, 1998; 95: 633-634
24Ophthalmology, 2002; 109: 307-314
Glaucoom: de sluipende zichtrover
– ontstaat door veelgebruikte geneesmiddelen – kijk geregeld oogdruk na
Er zijn meer dan twintig vormen van glaucoom, maar meestal wordt de primaire openhoekglaucoom bedoeld, ofwel chronisch glaucoom, de meest voorkomende vorm. Bij deze aandoening vloeit het oogkamerwater (de voedende vloeistof die wordt gemaakt door het straalvormig lichaam, dat ook de accommodatiespieren bevat ) vanuit het oog niet goed naar de bloedbaan af. Daardoor stijgt de druk in het oog en ontstaat schade aan de oogzenuw die de visuele signalen aan de hersenen moet doorgeven.
Hoewel hoge druk in de bloedvaten van het oog een belangrijke risicofactor is voor glaucoom, leidt oogdrukverhoging niet onvermijdelijk tot schade aan het gezichtsvermogen: sommige mensen hebben zo’n sterke oogzenuw dat die de verhoogde druk weerstaat. Mensen met een extra kwetsbare oogzenuw daarentegen kunnen zelfs bij een normale oogdrukmeting glaucoom ontwikkelen.
Wie loopt het grootste risico? Glaucoom kan zich bij iedereen ontwikkelen, maar het risico is duidelijk hoger vanaf de leeftijd van veertig jaar en het verdubbelt voor mensen tussen de 75 en 80. Wanneer mensen ouder worden, vinden er allerlei veranderingen in het oog plaats. Waarschijnlijk zijn deze veranderingen er de oorzaak van dat de vloeistofdruk in het oog minder goed wordt gereguleerd.
Ook ras is een belangrijke factor. Bij een onderzoek betaald door het US National Eye Institute ontdekten de onderzoekers van de Johns Hopkins University in Maryland dat glaucoom drie tot vier maal zo veel voorkomt onder mensen van Afro-Caribische afkomst als bij blanke Europeanen en dat het bij hen op jongere leeftijd begint1. Andere groepen met een verhoogd risico zijn mensen met familieleden die de diagnose glaucoom gekregen hebben, en mensen die zeer bijziend zijn, diabetes of hoge bloeddruk hebben.
Glaucoom kan ook ontstaan door geneesmiddelen2, waaronder:
• corticosteroïden (meestal oorzaak of verergerend);
• middelen op basis van zwavel;
• antidepressiva;
• antistollingsmiddelen;
• antihistamines/zuurremmers (H1/H2 receptorantagonisten).
Ironisch genoeg kunnen ook middelen als adrenerge agonisten en cholinergica, die vaak worden gebruikt om glaucoom te behandelen, soms ook de aandoening uitlokken.
Aangezien voorkomen altijd beter is dan genezen, zou iedereen die in een hoge-risicogroep zit, zijn ogen geregeld moeten laten nakijken. Ga dus naar de oogarts voor een jaarlijkse oogtest, en laat de oogdruk in de gaten houden.
1Arch Ophthalmol, 2004; 122: 532-538
2Drug Saf, 2003; 26: 749-767
De chirurgische benadering van glaucoom
– effectief, maar ingrijpend – standaard alleen als geneesmiddelen niet helpen
Voor glaucoom bestaan er laserbehandelingen en operaties, maar dit zijn vaak agressieve, ingrijpende procedures en ondanks alle vooruitgang in de technologie nog steeds tweede keus na de geneesmiddelen. De meest gebruikte chirurgische mogelijkheden zijn:
• Argon-laser trabeculoplastiek (ALT). Dit is de meest uitgevoerde laserbehandeling voor openhoekglaucoom. Met een argonlaser worden 50-100 plekjes gebrand in het drainagesysteem van het oog, het trabeculaire netwerk, het sponzige weefsel aan de voorkant van het oog. Zo vloeit het kamerwater beter af. Het effect van ALT is zeer verschillend, maar meestal geeft het de beste oogdrukcontrole binnen het eerste jaar na de behandeling. Daarna wordt het steeds minder effectief zodat de meeste patiënten ofwel toch weer geneesmiddelen moeten gebruiken, of opnieuw een laserbehandeling nemen1.
• Selectieve lasertrabeculoplastiek (SLT). Dit moet een zachtere ingreep zijn dan ALT, omdat het geen thermale verbrandingen veroorzaakt, maar zich richt op de pigmentcellen in het trabeculaire netwerk. Daardoor wordt een cellulaire reactie in gang gezet die de vloeistofdrainage bevordert. Het werkt even goed als ALT, namelijk in 90 procent van de gevallen. En aangezien het minder agressief is, is het beter geschikt voor herhaalbehandelingen2.
• Trabeculectomie of filtrerende microchirurgie. Dit is de meest gebruikte chirurgische niet-laserbehandeling voor glaucoom. Hierbij wordt een stukje weefsel tussen de oogrokken (het oogwit) en het trabeculaire netwerk weggehaald, zodat er een alternatieve route ontstaat voor het oogwater om af te vloeien. Dat wordt vervolgens naar een reservoir onder het ooglid geleid waar het uiteindelijk in de bloedbaan wordt opgenomen. Het succespercentage is hoog: bijna 95 twee jaar na de behandeling. Maar wel moeten er oogdruppels met antimetabolieten gebruikt blijven worden om ervoor te zorgen dat het reservoir onder het ooglid open blijft.
• Niet-invasieve filtrerende chirurgie. Deze ingreep is minder invasief dan een trabeculotomie omdat de chirurg alleen de buitenste laag van het oog bewerkt. Het is echter een moeilijker uitvoerbare operatie en het succespercentage is maar 60 procent3.
1Am J Ophthalmol, 1995; 120: 718-731
2Arch Ophthalmol, 2003; 121: 957-960
3Chin Med J [Eng], 2004; 117: 1006-1010
Alternatieven voor de geneesmiddelen
– verhoog inname vitamine A en C – probeer kruiden als ginkgo – misschien werken forskolinedruppels
Een groot aantal gevallen van glaucoom ontstaat door voedingstekorten. Bijvoorbeeld doordat het verdedigingssysteem tegen oxidanten verzwakt is1. Bij een onderzoek met patiënten met glaucoom in een vergevorderd stadium bleek dat het oogwater significant verlaagde gehalten aan glutathion bevatte, een essentieel onderdeel van het antioxidant systeem2. Door de hierna genoemde hiaten in uw voeding te vullen, kunt u de aandoening dus wellicht voorkomen of zelfs behandelen.
• Vitamine A en andere carotenoïden. In landen waar veel ondervoeding voorkomt, gaat vitamine-A-tekort gepaard met blindheid. Vitamine A is cruciaal voor een gezonde retina en voor versterking van de slijmvliezen rond de ogen. Bèta-caroteen, een carotenoïd waaruit vitamine A ontstaat, is ook een krachtige antioxidant. Bij een Roemeens dierexperiment kwam naar voren dat twee andere carotenoïden, luteïne en zeaxanthine, eveneens belangrijk zijn voor de behandeling van glaucoom. Ze kunnen de schade aan de zenuwcellen van de retina en de oogzenuw verminderen3. Aangeraden dagelijkse dosering: 25.000 IE.
• Vitamine C. Bij één onderzoek leverde intraveneuze toediening van hoge doseringen van deze krachtige antioxidant een dramatische verbetering op bij patiënten met openhoekglaucoom4. Vooral bij mensen die in eerste instantie een hoge oogboldruk hadden, was de vooruitgang groot. Het effect hield tot wel acht uur aan. Aangeraden dagelijkse dosering: 3000 mg.
• Vitamine E. Van deze en andere vetoplosbare antioxidanten wordt aangenomen dat ze voorkomen dat het drainagesysteem van de ogen achteruitgaat en dat ze celdood tegengaan5. Aangeraden dagelijkse dosering: 500 mg.
• B-vitaminen. Glaucoompatiënten hebben vaak een groot tekort aan vitamine B1 (thiamine)6. Bij een onderzoek bleek dat vitamine B12 (cobalamine) niet tot verlaging van de oogdruk leidde, maar dat hij wel het verlies van gezichtsveld tot wel vijf dagen tot staan wist te brengen7. Aangeraden dagelijkse dosering: 50 mg (B1, B2, of B6); 50 mcg (B12).
• Alfa-linoleenzuur (ALA). Door een supplement met ALA steeg het glutathion (een antioxidant met het aminozuur cysteïne, noodzakelijk voor energie in de cellen en een goede immuunfunctie) in de rode bloedcellen bij glaucoompatiënten8. Bij een Russisch onderzoek met 45 patiënten met glaucoom in een vroeg stadium kreeg de ene groep een maand lang dagelijks 150 mg ALA, een tweede groep 75 mg gedurende twee maanden en een derde groep kreeg alleen medicinale oogdruppels. De meeste vooruitgang in gezichtsveld en vloeistofdrainage bleek bij de patiënten die de hoogste dosis ALA gebruikt hadden, ondanks de kortere behandelduur9.
• Magnesium, zink en ijzer. Tekorten aan deze mineralen hangen samen met glaucoom10. Bij een onderzoek gaf 121,5 mg magnesium een verbetering van het zicht bij glaucoompatiënten11.
Ook een aantal kruiden- en plantenextracten kunnen glaucoompatiënten helpen.
• Ginkgo biloba. Dit kruid kan glaucoom met succes behandelen en soms zelfs enige schade aan het gezichtsveld verhelpen12. De werking berust op verbetering van de totale bloedcirculatie13, waardoor vaatspasmen, die glaucoom kunnen uitlokken, minder worden (hierbij is de bloedtoevoer verminderd doordat de vaatwanden zich plotseling samentrekken) en het bloed dunner wordt. Tevens verlaagt ginkgo de vergiftiging en dood van cellen14.
• Coleus forskohlii. Forskoline, het actieve bestanddeel van deze plant, is betrokken bij de productie van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), dat de stroom van oogvloeistof doet afnemen en daardoor ook de oogdruk. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat oogdruppels met forskoline de oogdruk significant kunnen verlagen gedurende minimaal vijf uur. Bij één onderzoek was de verlaging van de stroomsnelheid zelfs 34 procent bij gezonde vrijwilligers15,16.
• Salvia miltiorrhiza (dan shen). Deze plant wordt veel gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunst. Bij dieren met ooghypertensie zijn de gunstige effecten van deze plant op de microcirculatie van zenuwcellen van de retina en de oogzenuw aangetoond17,18. Bedenk echter wel dat bevindingen uit dieronderzoek niet per se van toepassing hoeven te zijn op mensen.
BRONNEN:
1Am J Ophthalmol, 2004; 137: 62-69
2Vestn Oftalmol, 1992; 108: 13-15
3Oftalmologia, 2003; 59: 70-75
4Eye Ear Nose Throat Monthly, 1967; 46: 1502-1508
5Br J Nutr, 2004; 91: 809-829
6Ann Ophthalmol, 1979; 11: 1095-1100
7Glaucoma, 1992; 14: 167-170
8Vestn Oftalmol, 1992; 108: 13-15
9 Vestn Oftalmol, 1995; 111: 6-8
10Vestn Oftalmol, 1994; 110: 24-26
11Ophthalmologica, 1995; 209: 11-13
12Ophthalmology, 2003; 110: 359-362
13J Ocul Pharmacol Ther, 1999; 15: 233-240
14Med Hypoth, 2000; 54: 221-235
15Lancet, 1983; i: 958-960
16Exp Eye Res, 1984; 39: 745-749
17Chin Med J [Eng], 1993; 106: 922-927
18Zhonghua Yan Ke Za Zhi, 1991; 27: 174-178
