Cholesterolverlagende statines horen tot de meest succesvolle medicijnen ooit – en het feestje wordt zelfs niet bedorven door nieuwe onderzoeken die aantonen dat ze niet werken.

De wereldwijde opbrengst van cholesterolverlagende statines  zal volgend jaar boven de 1 biljoen dollar uitkomen maar in twee nieuwe studies wordt betwijfeld of ze wel geschikt zijn voor het doel. Met andere woorden: doen sommige van de bestverkochte medicijnen ter wereld echt waarvoor ze gemaakt zijn, namelijk de waarden verlagen van ‘slecht’ LDL-cholesterol (low-density-lipoprotein), dat de aderen zou verstoppen en coronaire hartziekten (CHZ) zou veroorzaken?

Statines slikken zorgt bij meer dan de helft van de patiënten niet voor een verlaging van LDL-cholesterol van enige betekenis, zo bleek uit de eerste studie. Na twee jaar had 51,2 procent van de patiënten het in de medische richtlijnen vastgestelde doel, een verlaging van de LDL-waarde met 40 procent, niet gehaald.1

Onderzoekers van Nottingham University analyseerden gegevens van 165.400 patiënten zonder CHZ maar wel met een ingeschat verhoogd risico. De medicijnen waren bij sommige patiënten wel effectief dus hoe kon het dat ze bij de meesten niet werkten? Hoofdonderzoeker dr. Stephen Weng vermoedde dat de reden waarom de medicijnen niet werkten bij sommigen een genetisch probleem kon zijn en dat anderen misschien gestopt waren met inname vanwege de hevige bijwerkingen.

Andere onderzoekers, die met soortgelijke resultaten kwamen, stelden vast dat het stoppen met de medicijnen niet veel te maken had met de ondoeltreffendheid ervan. Na evaluatie van de medische dossiers van meer dan 86.000 mensen die tot 18 maanden lang statines hadden geslikt, ontdekten onderzoekers van het Amerikaanse Regenstrief Institute in Indiana, dat de LDL-cholesterolwaarde bij 33 procent van hen niet was gedaald tot een ‘veilige’ waarde van minder dan 2,59 mmol/l of 100 mg/dl. Nog zorgwekkender was het echter dat de statines niet werkten bij 58 procent van degenen met een al vastgestelde cardiovasculaire ziekte (CVZ), bij wie de waarde diende te worden verlaagd naar 70 mg/dl (1,81mmol/l).2 Maar meer dan de helft van de patiënten, in zowel de risicogroep als de algemene bevolking, nam de medicijnen op de juiste manier en volgens voorschrift in, wat doet vermoeden dat de medicijnen zelfs niet effectief waren als ze volgens de regels werden ingenomen.

Ondanks hun bevindingen bleven beide onderzoeksgroepen bij hoog en bij laag beweren dat statines effectief en levensreddend zijn.
‘Statines zijn eerstelijnsbehandelingen omdat ze duidelijk cardiovasculaire incidenten voorkomen’, zei Robert Moggs, een van de coauteurs en onderzoeker bij Merck, een statinefabrikant en financier van het onderzoek. Of zoals dr. Weng van de Nottingham-studie opmerkte: ‘Statines zijn zeer effectief en bieden aanzienlijke bescherming tegen cardiovasculaire ziekten.’

Levensreddend?

Zelfs al zouden statines een effectieve verlaging in LDL-cholesterol bewerkstelligen – het klinische ‘eindpunt’ van de behandeling – dan zou het gevolg moeten zijn dat minder mensen daadwerkelijk een hartziekte krijgen en daar uiteindelijk aan overlijden. Hoewel tientallen studies concludeerden dat statines zorgen voor verlaging van cholesterolspiegels en daarom wel levensreddend moeten zijn, werd die gunstige uitkomst door andere onderzoekers, die de enige uitkomst nagingen die er echt toe doet – de patiënt overleed niet aan een hartziekte – niet waargenomen.

Jarenlang moest Pfizer, de fabrikant van de bestverkopende statine Lipitor, bij advertenties in de VS vermelden: ‘Er is geen bewijs dat Lipitor hartziekten of hartaanvallen voorkomt.’
Dat moest omdat er gewoon geen wetenschappelijk bewijs was en dat is er nog steeds niet. Verlaging van het cholesterolniveau met statines heeft de levensduur van mensen met een verhoogd risico op het krijgen van coronaire hartziekte – ouderen, patiënten met hartfalen of met nierfalen – niet verlengd.3 Ook bij mensen met perifeer arterieel vaatlijden hebben statines niet geholpen.4
De CTT Collaboration (Cholesterol Treatment Trialists) onder leiding van professor Rory Collins van de Oxford University – een van de felste voorstanders van statines – denkt daar anders over. Na een analyse van 27 eerder verschenen studies concludeerde de CTT-groep dat de medicijnen wel levensreddend waren en ‘duidelijk bevorderlijk (waren) voor het verminderen van cardiovasculaire incidenten’.5

Maar toen een andere onderzoeksgroep dezelfde gegevens onderzocht, was de bevinding dat de levensduur van de patiënten – nog afgezien van de vraag of statines nu wel of niet tot minder gevallen van hartziekte leidden – niet was toegenomen.6

‘Fat-check’

Maar hoe kan dat dan? Een ketterse zienswijze is dat LDL-cholesterol geen hartziekte veroorzaakt, waardoor de kans op CHZ niet afneemt door verlaging van de cholesterolniveaus. Dit idee druist in tegen jaren van onderzoek, waarmee in 1939 een serieus begin was gemaakt. Toen werd er een verband gevonden tussen een genetische aandoening die zorgde voor verhoging van cholesterol (hypercholesterolemie) en hartaanvallen.

Vanaf de jaren 50 van de vorige eeuw bleven onderzoeken een samenhang zien tussen cholesterolwaarden en atherosclerose, of aderverkalking, een van de eerste tekenen van CHZ. Echter, een verband is niet noodzakelijk een oorzakelijk verband, zoals onderzoekers van de University of New Mexico School of Medicine duidelijk hebben gemaakt.7
De Framingham Heart Study een sinds de jaren 50 lopend onderzoek naar hartziekten en de oorzaken ervan stelde vast dat er nauwelijks verschillen waren tussen de totale cholesterolwaarden van mensen met hartziekten en gezonde mensen.

Veertig procent van de gezonde mensen had een cholesterolniveau van rond de 220 mg/dl (5,17 mmol/l), terwijl bij slechts 32 procent van de mensen met CHZ soortgelijke waarden werden gevonden – dus ‘hoge’ cholesterolniveaus kwamen meer voor bij gezonde mensen dan bij mensen die al een hartziekte hadden.8
Ondanks deze ongerijmdheden bleef men onderzoek doen naar cholesterolverlagende middelen en in de vroege jaren 80 van de vorige eeuw isoleerde de Japanse onderzoeker Akira Endo een stof die hij lovastatine noemde. Het werd de basis van drie grootste medicijnmerken onder statines.

Statines waren oorspronkelijk bedoeld voor de eerstelijnszorg – met andere woorden, voor mensen die al een hartziekte hadden – en voor mensen met hypercholesterolemie, maar dat zet financieel niet echt zoden aan de dijk. Daarvoor moet een medicijn preventief kunnen worden ingezet, dus voor gezonde mensen die misschien vanwege hun leeftijd, een verhoogd cholesterolniveau of omdat ze diabetes hebben – risico zouden kunnen lopen op CHZ.

In 2004 verlaagde de Amerikaanse National Cholesterol Education Program de drempelwaarde voor wat beschouwd werd als een ‘te hoog’ cholesterol enorm. Plotseling kwamen miljoenen gezonde mensen in aanmerking voor een statine maar een jaar later werd onthuld dat acht van de negen commissieleden financiële connecties hadden met statine-fabrikanten.

Statines voor kinderen

Ondanks de belangenverstrengeling kwam hiermee de statine-trein pas goed op gang. De CTT bracht een eigen overzichtsstudie van klinische proeven uit en zei dat er overweldigende bewijzen waren voor de voordelen van statines. Er werd zelfs beweerd dat ‘iedereen van boven de 50 een statine zou moeten slikken, ongeacht het cholesterolniveau’.9
Een Amerikaanse cardioloog die werd meegevoerd door deze overenthousiaste stemming stelde voor om de medicijnen als bijgerecht te serveren in fastfoodrestaurants,10 terwijl medicijnfabrikant Pfizer begon met de productie van Lipitor in de vorm van een kauwtablet met druivensmaak voor kinderen.

Uiteindelijk werd de missie van de CTT-groep om iedereen boven de 50 een statine voor te schrijven opgenomen in de richtlijnen aan beide kanten van de Atlantische Oceaan.
In 2013 werden door het American College of Cardiologists en de Amerikaanse hartstichting richtlijnen uitgevaardigd waarin stond dat iedereen met een kans van 7,5 procent of hoger om binnen 10 jaar een hartziekte te krijgen – zo ongeveer iedereen ouder dan 50 – zou moeten beginnen met een statine.

In datzelfde jaar kwam de nationale gezondheidsinstantie NICE (National Institute for Health and Care Excellence) in Groot-Brittannië met de aanbeveling om een statine voor te schrijven aan iedereen met een kans van 10 procent of hoger.

Later kwam uit dat acht van de twaalf NICE-commissieleden banden hadden met statine-fabrikanten en dat dit ‘statines voor iedereen’-beleid totaal niet op bewijzen gestoeld was.
Zelfs de risicoberekeningen klopten niet. Vier van de vijf veelgebruikte risicocalculatoren voor CHZ overschatten het risico met maar liefst 154 procent, zo bleek uit onderzoek.11
De twee recente studies die aantonen dat statines de LDL-cholesterolniveaus bij slechts de helft van de patiënten verlagen maken deel uit van een nieuwe golf van onderzoeken die zo langzamerhand verschijnen sinds 2005, het jaar dat een keerpunt betekent op het gebied van medisch onderzoek.

In dat jaar en in de nasleep van de schandalen rondom Vioxx en Celebrex (pijnstillers en ontstekingsremmers), toen cruciale gegevens over de dodelijke effecten van die medicijnen ‘waren kwijtgeraakt’, werden de regels omtrent de manier waarop het onderzoek diende te worden uitgevoerd verscherpt.

Voor 2005 kwam uit onderzoek naar statines altijd naar voren dat ze levensreddend waren; na 2005 verscheen er bijna geen enkel onderzoek dat tot dezelfde conclusie kwam.
Stelt u zich de gevolgen voor de luchtvaartindustrie voor als ontdekt werd dat een op de twee vliegtuigen zal gaan neerstorten en vergelijk dat eens met de bevindingen uit de nieuwe statinestudies. Voor de luchtvaartindustrie zou zoiets zeker het einde betekenen, maar alleen een domoor zou geloven dat de lucratieve statine-industrie hetzelfde lot zal treffen.

Literatuur
1 Heart, 2019 Apr 15. pii: heartjnl-2018-314253
2 J Manag Care Spec Pharm, 2019; 25: 544–54
3 Arch Intern Med, 2010; 170: 1024–31; Eur Heart J, 2011; 32: 1769-1818
4 Cochrane Database Syst Rev, 2007; 4:CD000123
5 Lancet, 2012; 380: 581–90
6 BMJ, 2013; 347: f6123
7 World J Cardiol, 2015; 7: 404-9
8 Ann Intern Med, 1979; 90: 85-91
9 Lancet, 2012; 380: 545–7
10 Am J Cardiol, 2010; 106: 587–92
11 Ann Intern Med, 2015; 162: 266-75