De nieuwste cholestorol verlagende middelen, die aangekodinf werden als een doorbraak, blijken meer en ernistige bijwerkingen te hebben dan in 1e instantie werd aangekodigd. Wat is er precies aan de hand? en waarom moeten we de lever in de gaten houden?

De tweede generatie hartmiddelen was bedoeld om (samen met statines) een dubbele klap toe te brengen aan het cholesterolgehalte. Maar ze blijken niet effectief te zijn: een ontdekking waarvan fabrikant Schering-Plough (Merck Sharp & Dohme in Nederland) op de hoogte was, zo wordt gezegd, maar verborgen hield.

Ezetimibe is op recept verkrijgbaar onder de namen Ezetrol en Inegy, de laatste als combinatiemiddel met simvastatine. Het werd op de markt gebracht als nieuwe generatie pil om het cholesterolgehalte te verlagen en zou moeten werken door de opname van cholesterol in de dunne darm te remmen. Statines doen dat door de absorptie van cholesterol in de lever te remmen.

In 2002 kreeg Schering-Plough toestemming om het middel uit te brengen en in 2004 mocht het ook als combinatiepil met simvastatine worden verkocht. Dat laatste op basis van bewijzen dat de twee middelen samen het cholesterolgehalte van bloed 20 procent sterker deden dalen dan simvastatine alleen.

In Amerika spendeerde S-P 200 miljoen dollar aan marketing voor de consumentenmarkt en steeg de verkoop van ezetimibe in een keer naar meer dan 15 procent van de totale markt voor cholesterolmiddelen1. Het monopreparaat en het combinatiemiddel brachten samen al gauw 5 miljard dollar aan omzet wereldwijd op.

De meeste artsen geloofden dat Ezetrol en Inegy de meest up-to-date behandeling van een te hoog cholesterol was, evenals het algemene publiek. Maar wat nog niet was onderzocht, was de vraag of de enorme daling van het cholesterol wat zou uitmaken voor de ziektecijfers.

Het middel werkt niet

Tussen 2002 en 2004 financierde Schering-Plough een groot onderzoek aan verschillende instituten (ENHANCE) om te bepalen of de combinatie van de twee middelen beter werkte dan simvastatine alleen.

In dit dubbelblinde, placebo gecontroleerde onderzoek kregen 720 patiënten met familiair verhoogd cholesterol 80 mg simvastatine in combinatie met een placebo, of 10 mg Inegy (in Amerika Vytorin).

Er werd gekeken of het combinatiemiddel voorkwam dat cholestoreol zich afzette tegen de arteriële vaatwanden. Dat werd onderzocht door middel van echografie waarmee bij alle deelnemers de dikte van de wanden van de grote carotisslagader (in de hals) en de femoralisslagader (in de lies) werd gemeten.

Na twee jaar concludeerden de onderzoekers dat, hoewel bij het combinatiemiddel h1t LDL, triglyceriden en C-reactief eiwit (een maat voor ontstekingsprocessen in arteriën), veel sterker daalden dan met alleen simvastatine, er geen significant verschil was in de dikte van de vaatwanden2.

Met andere woorden, hoewel het middel er wel degelijk voor zorgde dat het cholesterol in het bloed lager werd, bleek het een volstrekt zinloze toevoeging als het erom ging atherosclerose te voorkomen.

Onderzoekscommissies

Hoewel het onderzoek in april 2006 werd afgerond, werd het pas in april 2008 gepubliceerd na continue druk van het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden en een aantal vooraanstaande cardiologen.

Drie onderzoekscommissies van het Congres hebben onderzoeken ingesteld naar de reden waarom het bedrijf er twee jaar over deed om de gegevens naar buiten te brengen, vooral omdat het in Amerika nog steeds stevig adverteerde voor het middel en de verkoopcijfers juist in die tijd zo stegen.

De Nederlandse onderzoeker die het ENHANCE onderzoek leidde, denkt dat Merk en Schering-Plough met opzet de publicatie van de resultaten hebben vertraagd. Eind maart stuurde voorzitter Herb Kohl van het Special Committee on Aging van de Amerikaanse Senaat een brief naar Schering-Plough waarin hij om documentatie vroeg over het zogeheten ’49 Plan’ van het bedrijf.

Dit is een programma voor een agressieve verkoopcampagne van zeven weken met als doel artsen in het hele land over te halen meer ezetimibe voor te schrijven, nadat er geruchten over het ENHANCE-onderzoek de ronde gingen doen. Een van de marketingtactieken in het 49 Plan was om artsen etentjes en andere extraatjes aan te bieden.

Leverziekte als bijwerking

Schering-Plough heeft ook geen haast gemaakt het feit dat het middel ernstige, soms levensbedreigende bijwerkingen heeft, wereldkundig te maken. Volgens Public Citizen, een door Ralph Nader opgerichte groep die de geneesmiddelindustrie onder druk zet, kwamen er in 2004 in het rapportagesysteem voor negatieve bijwerkingen dat de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) bijhoudt, al bewijzen voor dat door ezetimibe als monomiddel rhabdomyolyse kon ontstaan.

Dit is een ernstige en levensbedreigende ziekte waarbij de skeletspieren verloren gaan of hun functie verliezen. Een jaar daarna werd Merck Frost/Schering Pharmaceuticals in Canada door de gezondheidsautoriteiten aldaar gedwongen een waarschuwingsbrief naar artsen uit te doen gaan waarin ze werden voorgelicht over het feit dat het middel nadat het op de markt was gekomen zeldzame, maar zeer ernstige bijwerkingen van de lever bleek te hebben, met verhoogde transaminasegehaltes (een enzym) van de lever, leverfalen en hepatitis.

In een zwartomrand waarschuwingskader gaf de fabrikant daarnaast toe dat het middel tevens rhabdomyolyse veroorzaakte, acute alvleesklierontsteking en trombocytopenie (een tekort aan bloedplaatjes). Toch stuurde S-P diezelfde brief niet naar Amerikaanse artsen en daartoe werd het ook niet gedwongen door de Amerikaanse FDA.

De New York Times kwam erachter dat S-P besloten had verschillende onderzoeken niet te publiceren die het wel bij de FDA had ingediend. In deze onderzoeken kwamen meldingen van leverschade voor.

Uiteindelijk gaf S-P toe dat een aantal patiënten uit het ENHANCE-onderzoek gehaald waren toen bleek dat het aantal leverenzymen bij hen verhoogd was, een vroeg teken van orgaanschade. Tegenwoordig wordt daarom bij patiënten die deze middelen gebruiken, regelmatig de leverfunctie gecontroleerd, net zoals bij patiënten die statines gebruiken.

Lynne McTaggart

BRONNEN:

1N Engl J Med, 2008; 358: 1819-1828
2N Engl J Med, 2008; 358: 1431-1443