De handel in hoge bloeddruk

Volgens artsen lijden de meesten van ons aan hypertensie (hoge bloeddruk) en dus moet iedereen aan de zware medicijnen. Maar alleen al het meten van de bloeddruk is in de praktijk niet zo eenvoudig.

Miljoenen mensen slikken dagelijks zware medicijnen tegen een te hoge en ‘afwijkende’ bloeddruk. Maar ze zijn het slachtoffer van een van de grootste blunders uit de geneeskunde. Volgens hun arts loopt hun gezondheid gevaar, maar dat hoeft niet het geval te zijn. Ze hebben een grote kans net zo lang te leven als mensen met een gewone bloeddruk. Hoge bloeddruk (hypertensie) wordt gezien als een van de meest voorkomende gezondheidsrisico’s als we ouder worden. De manier waarop die doorgaans gemeten wordt, is echter nogal gebrekkig, waardoor vele miljoenen mensen geloven dat hun gezondheid gevaar loopt, terwijl dat niet het geval is. En dus zijn ze bereid om medicijnen te slikken die ze niet nodig hebben, zoals uit nieuw onderzoek blijkt.

Erger nog, de hypertensiemedicijnen verhogen het risico op een hartaanval, die ze hiermee nou juist proberen te voorkomen! Uit een onderzoek komt naar voren dat één type medicijnen, de calciumantagonisten, dit risico zelfs verdrievoudigt. Hoge bloeddruk komt volgens artsen bij een op de drie volwassenen voor, en kan een voorbode (precursor) zijn van een hartaanval, hartfalen, beroerte en nierziekte.

Aan mode onderhevig

De geneeskunde omschrijft hypertensie vaak als een ‘sluipmoordenaar’. Omdat er geen duidelijke symptomen zijn, is het meten van de bloeddruk de meest uitgevoerde geneeskundige test. Daarvoor wordt vaak gebruikgemaakt van een sphygmomanometer, waarbij een opblaasbare manchet om de arm van de patiënt wordt geplaatst. De bloeddruk wordt dan gemeten aan de hand van twee waarden, uitgedrukt in millimeter kwikdruk (mmHg): de systolische of bovendruk als het hart slaat, en de diastolische of onderdruk die de druk in de aderen meet als het hart in rust is. Tegenwoordig wordt een bloeddruk van 120/80 mmHg als ‘gezond’ of ‘normaal’ beschouwd (het eerste cijfer is de systolische waarde). Een verhoogde systolische of diastolische waarde − of beide − geldt als een teken van hypertensie.

Deze zogeheten normale of gezonde bloeddruk varieert echter met de tijd. Oorspronkelijk noemden artsen een systolische waarde van 100 plus de leeftijd van de betrokkene normaal. Een zestigjarige mocht dus 160 mmHg als bovendruk hebben. De piketpaaltjes zijn in 2003 echter verzet toen nieuwe, en hogere eisen aan de bloeddruk werden gesteld, met een nieuwe definitie van hypertensie. De US National Institutes of Health (NIH) definieerden de waarden 120/80 tot 139/89 als ‘prehypertensief’ − wat behandeld kan worden door verandering van leefstijl en dieet. Vóór 2003 was de normale bloeddruk 128/80. Medicatietherapie begint nu bij alle waarden tussen 140/90 en 159/99 mmHg.

Een markt creëren

Toch worden de huidige, lage bloeddrukwaarden niet overal verwelkomd. In de woorden van dr. Paul J. Rosch, voormalig hoogleraar klinische geneeskunde aan het New York Medical College: ‘Het enige wat deze nieuwe richtlijnen in feite bereiken is dat 45 miljoen Amerikanen nu tot patiënten gemaakt zijn’.De nieuwe, lagere drempel was echter goed nieuws voor de fabrikanten van hogebloeddrukpillen (antihypertensiva), zoals ACE-remmers (angiotensine II-remmers), calciumantagonisten en plaspillen (diuretica). Momenteel worden in de ontwikkelde landen jaarlijks meer dan 26 miljard medicijnen tegen hoge bloeddruk voorgeschreven, waarmee deze tot de meest succesvolle soort geneesmiddelen behoren.

Alleen de systolische druk

Uit nieuw onderzoek blijkt echter dat het merendeel van deze medicijnen onnodig is. De systolische druk is de enige waarde die van belang is voor mensen boven de vijftig. Zo luidt althans de theorie van de geïsoleerde systolische hypertensie (ISH). Daarbij is het diastolische niveau nagenoeg onbelangrijk als we ouder worden, vooral bij mannen. Volgens ISH-onderzoekers is alleen een waarde boven de 160 mmHg reden tot zorg − 20 mmHg boven de huidige veiligheidsbovengrens. De World Health Organisation (WHO) en het invloedrijke Amerikaanse zesde rapport van de Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) − dat in Amerika best practice- aanbevelingen doet voor diagnose en behandeling van hypertensie − hebben de nieuwe richtlijnen overgenomen. Ook zij hebben de aanvangsgrens voor medicatietherapie op 140 mmHg systolische druk gesteld1, hoewel de toonaangevende Framingham Heart Study concludeert dat er geen bewijs bestaat dat het starten met medicatie bij zo’n lage waarde ondersteunt.

De leden van het Framingham-onderzoeksteam schatten dat 65 procent van alle gevallen van hoge bloeddruk bij ouderen is toe te schrijven aan enkel verhoogde systolische druk, in combinatie met toegenomen polsdruk. Dit laatste is het verschil tussen de onder- en bovendruk. Wel tekenen zij aan dat ‘het bewijs voor de systolische bloeddruk als belangrijkste factor bij het ontstaan van cardiovasculaire ziekte (CVD) nog niet is vertaald naar de klinische praktijk’2.

Ingewikkeld plaatje

Onderzoekers van de universiteit van Minneapolis schatten dat 100 miljoen Amerikanen – en naar schatting 20 miljoen Britten en zeker 42 procent van de volwassen Nederlanders3– een ‘abnormale’ bloeddruk hebben die geen risico inhoudt voor hun gezondheid of levensduur, maar waar ze volgens de richtlijn wel medicijnen voor zouden moeten krijgen. Zij bestudeerden hiertoe de gezondheid en levensduur van 13.792 Amerikanen met uiteenlopende bloeddrukwaarden en vergeleken degenen die medicijnen kregen met degenen die niet behandeld werden4. Het onderzoeksteam onder leiding van Brent Taylor noemde dit een van de grootste medische missers tot dusver.

Wat zij blootlegden was een ingewikkeld plaatje. Er bestonden een getrapte en een directe relatie tussen diastolische bloeddruk en sterfte bij vijftigplussers. Naarmate de diastolische druk toenam, steeg ook het sterfterisico, vooral bij waarden boven 90 mmHg. Dat risico verdween echter volledig wanneer tegelijkertijd ook naar de systolische druk werd gekeken. Een normale systolische druk bleek het risico van een zogenaamd levensbedreigende diastolische druk teniet te doen. De onderzoekers constateerden dat de systolische druk een veel belangrijkere indicator van gezondheidsrisico bij vijftigplussers was dan de diastolische; het risico daarvan was te verwaarlozen. Voor mensen onder de vijftig gold echter het omgekeerde verhaal. We zullen dus naar een compleet andere meetmethode toe moeten, die rekening houdt met leeftijd en mogelijk sekse.

Oplopende druk

Het belang van de theorie van geïsoleerde systolische hypertensie neemt de laatste jaren toe, nu steeds meer onderzoek aantoont hoe exact deze het risico kan voorspellen, vooral bij oudere patiënten. Onderzoekers van de universiteit van Leuven stelden vast dat artsen gezondheidsrisico’s compleet verkeerd hebben ingeschat, en ten onrechte medicijnen voorschreven omdat ze naar beide bloeddrukwaarden keken.

Belgische wetenschappers bestudeerden in een meta-analyse acht studies met in totaal de gezondheidsgegevens van 15.693 mensen van zestig jaar en ouder, met een gemiddelde bloeddruk van 160 over 95. Zij zagen dat alleen de systolische druk de fatale en niet-fatale hartcomplicaties correct kon voorspellen. Met elke 10 mmHg systolische druk nam het risico met 10 procent toe. De diastolische druk echter was geen bruikbare indicatie voor toekomstige gezondheidsproblemen5. Tot een soortgelijke conclusie kwamen Japanse wetenschappers in een negentien jaar durend onderzoek bij 3779 mannen van alle leeftijden. Zij ontdekten dat systolische druk een nauwkeurige voorspeller van gezondheidsproblemen bij jong en oud was en een onafhankelijke risicofactor voor hartproblemen. Verhoogde diastolische druk was niet van belang, ongeacht de leeftijd. Bij verhoogde systolische druk was het risico van CVD in de leeftijdsgroep 30-64 jarigen 1,53 maal hoger, bij ouderen van 64-74 jaar 1,7 maal, en boven de 75 jaar 1,23 maal6. Een Frans onderzoek ging in de conclusie nog verder en stelde dat een ‘normale’ systolische waarde gevaarlijker was dan een hoge.

In een onderzoek van 77.023 mannen en 48.480 vrouwen – die allen gezond waren bij aanvang van het acht jaar durende onderzoek – werd een directe samenhang (correlatie) ontdekt tussen toename van systolische druk en hartproblemen en sterfte. Als de systolische waarde normaal was, deed de diastolische niet ter zake. Zelfs als die laatste verhoogd was – normaliter beschouwd als een teken van hypertensie – bleek die geen invloed op de toekomstige gezondheid te hebben. Een ‘normale’ diastolische druk was bij een man met een verhoogde systolische waarde zelfs riskanter dan een gemiddeld tot matig verhoogde diastolische bloeddruk7.

Hoe goed meten we eigenlijk?

Een goed begrip van de diastolische waarde is één deel van het probleem. Een ander is dat de metingen om te beginnen niet accuraat zijn. Dat kan overal aan liggen: tekortkomingen van de apparatuur, het tijdstip van de dag en de activiteit van de patiënt vóór de meting. Een Amerikaanse studie waarin de vooruitgang van 171 patiënten van de Eerste Hulp werd gevolgd, toonde aan dat de metingen in bijna alle gevallen incorrect waren. Bij nader onderzoek bleek dat de automatische meetapparatuur onnauwkeurig was en niet voldeed aan de meest basale criteria van de British Hypertension Society8. In een onderzoek bij mannen van 65 jaar en ouder bleken de meesten te lijden aan ‘pseudohypertensie’ vanwege een foutieve of gebrekkige meting. Terwijl de opblaasbare manchet een waarde van 180/100 aangaf, was die in werkelijkheid 165/85, wat sommige artsen nog normaal vinden voor mensen van die leeftijd9.

Schommelingen

Zelfs als het niet aan de apparatuur ligt, zijn de metingen nog steeds hopeloos onnauwkeurig. Professor William White noemde de sphygmomanometer ooit ‘het meest grofmazige onderzoeksinstrument in de geneeskunde’. Hij wijst erop dat de bloeddruk per dag met zo’n 30 mmHg kan variëren10. Deze neemt toe bij lichamelijke inspanning, de stress vanwege het onderzoek – de zogeheten witte-jassen-hypertensie – het tijdstip van de dag, de omgevingstemperatuur, een volle blaas en of een uur tevoren nog was gegeten, gedronken of gerookt. Zelfs een geanimeerd gesprek kan de bloeddruk al met 50 procent verhogen.

Zoals hierboven genoemd, is het tijdstip van meting van invloed. ’s Morgens kan de bloeddruk een stuk hoger zijn dan ’s middag. De bloeddruk ’s nachts geeft echter het meest correcte beeld; sommige patiënten krijgen daarom een draagbare 24-uurs monitor. In een onderzoek bij 7458 personen bij wie op deze manier de bloeddruk werd geregistreerd (thuis of in het ziekenhuis), werd ontdekt dat de bloeddruk ’s nachts de beste voorspeller van gezondheidsproblemen is11.

Plaats

Zelfs tussen de ene arm en de andere bestaat een verschil. Het meest accuraat is opname aan de linkerarm. Onderzoekers constateerden dat het verschil bij een en dezelfde patiënt wel 3 mmHg kan bedragen12. Het meest opmerkelijke verschil dat in een test werd geconstateerd, bedroeg 20 mmHg13.

En de medicijnen staan al klaar

Of de gemeten waarden nu kloppen of niet, bij elke ‘abnormale’ bloeddruk – en vooral boven 140/90 – komt een recept tevoorschijn. De Europese best-practice-richtlijnen bevelen een combinatie van twee pillen aan, vooral als de bloeddruk erg hoog is, wat een risico inhoudt op hart- en vaatproblemen14. De meest gangbare zijn een combinatie van een plaspil (diureticum) met een calciumantagonist, of met een bètablokker, of met een ACE-remmer (remmer van het angiotensine-converterend enzym) of een ARB (angiotensinereceptorblokker of -antagonist).

Calciumantagonist

De eerste combinatie – een plaspil plus calciumantagonist – kan sterfte veroorzaken, zo blijkt uit een aantal onderzoeken, omdat het risico van een hartaanval aanzienlijk wordt verhoogd. In een van die onderzoeken – bij 335 personen die bloeddrukverlagers slikten – bleek de combinatie het risico met 60 procent te verhogen, met of zonder plaspil, en datzelfde percentage gold voor de combinatie met een bètablokker15.

Uit een andere, meer recente studie concludeerden de onderzoekers van de University of Washington in Seattle dat het geschatte risico nog veel hoger ligt. Bij observatie van 353 patiënten die calciumantagonisten in combinatie met plaspillen namen, bleek dat zij driemaal meer kans op een hartaanval hadden16.

Bètablokkers

Bètablokkers zijn al niet veel beter. Zij verhogen het risico op een beroerte – geen hartaanval – terwijl ze de bloeddruk niet omlaag blijken te brengen. Dit wees een omvangrijke meta-analyse van onderzoeken uit, die in totaal 133.384 patiënten omvatte17. In Groot-Brittannië was de British Hypertension Society dermate verontrust over deze uitkomsten, dat ze in 2006 in hun best-practice-richtlijnen de bètablokkers als eerstelijnsinterventie schrapten, ook al zijn deze elders in de wereld nog altijd in gebruik.

ACE-remmers en ARB’s

ACE-remmers worden doorgaans niet goed verdragen en hebben een reeks van bijwerkingen – van hypotensie (te lage bloeddruk), hartaanval, hepatitis en geelzucht tot mentale verwardheid, acuut nierfalen en impotentie. De angiotensinereceptorantagonisten (ARB’s) werden ontwikkeld als een veiliger alternatief, maar onderzoek leverde aanwijzingen op dat ze even gevaarlijk zijn als ACE-remmers. Valsartan verhoogt het risico op een hartaanval met 19 procent18, terwijl dat risico bij candesartan – een andere ARB – zelfs 36 procent is19.

Beter plaspillen slikken

Beter dan jaarlijks 26 miljard dollar uit te geven aan middelen met een dubieuze veiligheidsreputatie – die bovendien niet eens goed werken – kunnen artsen de ouderwetse plaspillen (diuretica) voorschrijven. Zo bereiken ze hetzelfde resultaat, maar dan zonder risico’s. Bij analyse van de gecombineerde resultaten van 42 klinische onderzoeken met een totaal van 192.478 hogebloeddrukpatiënten, bleken laaggedoseerde plaspillen de bloeddruk even effectief te verlagen als alle pillen van de nieuwe generatie20.

De feiten op een rij
Het is treurig dat er zo weinig bekend is over een aandoening die zo velen treft. Hieronder nogmaals de feiten:
• De moderne geneeskunde kent de betekenis niet van de balans tussen systolische en diastolische bloeddruk bij het ouder worden.
• De bloeddruk wordt stelselmatig verkeerd afgelezen.
• De drempelwaarden voor een gezonde bloeddruk zijn veel te laag gesteld.
• Dat een verhoogde bloeddruk een normaal verouderingssymptoom is, wordt niet begrepen.
• Medicijnen tegen hoge bloeddruk zijn vaak ineffectief en/of gevaarlijk.
Ondanks deze tekortkomingen stelt de American Heart Association dat hypertensie ‘eenvoudig is aan te tonen en meestal onder controle te brengen’. Dit is in tegenspraak met de cijfers die ze noemen. In de VS steeg het sterftecijfer door hypertensie tussen 1996 en 2006 namelijk met 19,5 procent, wat hun vorige uitspraak logenstraft.
Omdat er in de strijd tegen hypertensie geen echte antwoorden bestaan, is het middel hiertegen erger dan de kwaal geworden: te heftig, te ingrijpend, te hinderlijk en te agressief.
Een meer conservatieve en bedachtzame benadering van het probleem zou beter zijn voor de geneeskunde en voor ons.

Bryan Hubbard

Bronnen:
1. J Hum Hypertens, 1998; 12: 621-626
2. Drugs Aging, 2003; 20: 277-286
3. Nationaal Kompas Volksgezondheid, www.nationaalkompas.nl/gezondheidsdeterminanten/
4. Gen Intern Med, 2011; doi: 10.1007/s11606-011-1660-6
5. Lancet, 2000; 355: 865-872
6. J Hypertens, 2006; 24: 459-462
7. J Am Coll Cardiol, 2001; 37: 163-168
8. Acad Emerg Med, 2004; 11: 237-243
9. N Eng J Med, 1985; 312: 1548-1551
10. J Manag Care Pharm, 2007; 13(suppl S-b): S34-S39
11. Lancet, 2007; 370: 1219-1229
12. Arch Intern Med, 2007; 167: 388-393
13. JAMA, 1995; 274: 1343
14. J Hypertens, 2007; 25: 1105-1187
15. JAMA, 1995; 274: 620-625
16. BMJ, 2010; 340: c103
17. Lancet, 2005; 366: 1545-1553
18. Lancet, 2001; 358: 2130-2131
19. Lancet, 2003; 362: 772-776
20 .JAMA, 2003; 289: 2534-2544

Een oud probleem
Artsen weten eigenlijk niet precies waardoor hoge bloeddruk ontstaat, al zijn de meesten het erover eens dat het vooral een gevolg is van leefstijl en voedingspatroon. Als de oorzaak niet bekend is, spreekt men van ‘essentiële hypertensie’. Hypertensie kan ook het gevolg zijn van pre-eclampsie (in de volksmond zwangerschapsvergiftiging), een aangeboren hartafwijking, nier- en bijnieraandoeningen.

Maar wat de oorzaak ook is, hoge bloeddruk komt vooral voor bij ouderen. In de Framingham Heart Study bleek minder dan één op de tien deelnemers van tachtig jaar en ouder een normale bloeddruk te hebben, volgens de huidige definitie althans. Driekwart van de deelnemers had reeds verhoogde bloeddruk en de meesten bleken hypertensie te ontwikkelen1.
Geen wonder misschien dat hypertensie wordt vergeleken met prostaatkanker: voor de meeste mannen is dat een onvermijdelijk gevolg van het ouder worden, en men gaat vaker ermee dood dan eraan. Dit wordt bevestigd in een onderzoek met de verrassende uitkomst dat ‘hoewel hoge bloeddruk hartziekte kan veroorzaken, deze niet aanwezig bleek bij de meeste hartpatiënten’2.

1J Hypertens Suppl, 1999; 17: S29-36
2J Med Screen, 2004; 11: 3-7

Mogelijke oorzaken

Hoewel de geneeskunde in 95 procent van de gevallen van hypertensie in het duister tast over de oorzaak, volgt hier een aantal mogelijkheden nog afgezien van de bekende, zoals slechte voeding, overgewicht, roken en gebrek aan lichaamsbeweging.

• Ontsteking. Onderzoekers van de Harvard Medical School hebben hoge gehaltes C-reactief proteïne – een ontstekingsmarker – aangetroffen in de bloedmonsters van 5365 vrouwen met hoge bloeddruk1.
• Renine. Dit is een enzym dat het lichaam produceert om het bloedvolume te reguleren. Het reninegehalte lijkt een rol te spelen bij hypertensie – vandaar de naam laag-renine hypertensie en hoog-renine hypertensie, wat overigens voornamelijk bij oudere zwarte mensen voorkomt. Aliskiren, een van de eerste medicijnen tegen een te hoog reninegehalte, bleek de bloeddruk bij de helft van de patiënten echter niet te verlagen2.
• Geneesmiddelen. Veel receptmedicijnen veroorzaken hoge bloeddruk, vooral NSAID-pijnstillers (ofwel prostaglandinesynthetaseremmers), die het risico zelfs verdubbelen3. Dit zijn over het algemeen vrij verkrijgbare middelen, zoals ibuprofen en aspirine. Bloeddrukverlagers kunnen ironisch genoeg de bloeddruk juist verhogen, zo bleek uit een onderzoek bij 945 hypertensiepatiënten. Bij 16 procent steeg de bloeddruk bij gebruik van een van de vier meest gangbare middelen: plaspillen, calciumantagonisten, bètablokkers en ACE-remmers4.
• Stress. De stress van ons moderne leven kan de bloeddruk verhogen, net als een ruzie of lawaai. Zelfs het constante geluid van verkeer heeft dat effect, aldus onderzoekers uit Stockholm. Ongeveer de helft van de stadsbewoners met hypertensie woont binnen honderd meter van een drukke weg. Vergeleken met mensen in een rustiger woonomgeving bleek verkeerslawaai het risico met 150 procent te verhogen5.

1JAMA, 2003; 290: 2945-2951
2Am J Hypertens, 2007; 20: 587-597
3JAMA, 1994; 272: 781-786
4Am J Hypertens, 2010; 23: 1031-1037
5Occup Environ Med, 2007; 64: 122-126

Therapie zonder pillen
Er zijn velerlei manieren om de bloeddruk omlaag te krijgen zonder gebruik van medicijnen.
• Supplementen. Er bestaat een sterk verband tussen magnesiumgehalte en hypertensie en hartgezondheid. Een tekort aan dit mineraal leidde tot hoge bloeddruk en hartproblemen bij mannetjesratten1, terwijl bij mannen met een hartaandoening bleek dat zij dagelijks ongeveer 12 procent minder magnesium binnenkregen dan gezonde mannen2. Patiënten die snel na een hartaanval intraveneus magnesium kregen, hadden daar net zoveel baat bij als degenen die de reguliere behandeling kregen3.
Ook vitamine C is een goede bloeddrukverlager. Dit werd ten opzichte van een placebo getest in een groep hypertensiepatiënten die eenzelfde bloeddruk hadden. Na een maand daalde in de groep die 500 mg vitamine C kreeg de systolische druk van gemiddeld 155 naar 142 mmHg, en de diastolische van 85 naar 804.
Ook een supplement met watermeloenextract is het overwegen waard. In een klein verkennend onderzoek bleek door zes weken dagelijks gebruik (L-citrulline/L-arginine 2,7/1,3 gram) de bloeddruk in een groep van negen hypertensiepatiënten te normaliseren5.
• Voeding. Wie elke dag een klein stukje donkere (bittere) chocola eet, kan een verhoogde bloeddruk hiermee verlagen, vooral wanneer de hypertensie nog in een beginstadium is. In een klinisch onderzoek van 44 personen tussen 56 en 73 jaar die een eerste stadium van hypertensie hadden, kreeg de helft 18 weken lang dagelijks 6,3 gram donkere chocola – met 30 mg polyfenolen – en de rest kreeg witte chocola, zonder polyfenolen. Aan het eind van het onderzoek was in de donkerechocolagroep de systolische bloeddruk met 2,9 mmHg gedaald en de diastolische met 1,9 mmHg. De wittechocolagroep zag geen verandering6.
Hogebloeddrukpatiënten die meer vezels en eiwitten gingen eten, bereikten een meer relevante verlaging. Groente en fruit waren daarbij de voornaamste vezelbron. Een groep van 41 deelnemers volgde dagelijks een dieet met 27 gram vezels, waarbij eiwitten 25 procent van de energie-inname uitmaakten. Na acht weken daalde in de groep de 24-uurs systolische bloeddruk met 5,9 mmHg ten opzichte van de controlegroep7.
Ter aanvulling op deze bevindingen blijkt dat ook een koolhydraatarm dieet een significant effect kan hebben. In een onderzoek bij 146 hypertensiepatiënten bleek bijna de helft van degenen die medicijnen hiertegen gebruikten hun medicatie hierna te kunnen stoppen of te verminderen. In de groep die geen koolhydraatarm dieet volgde, maar wel medicijnen slikte, was dat slechts 21 procent8.
Het DASH-eetplan (Dietary Approaches to Stop Hypertension) kan even veel effect hebben als een medicijn, zo bleek uit een studie. Dit dieet, dat rijk is aan fruit, groente en magere zuivelproducten, wist een gemiddelde bloeddrukverlaging van 146/85 naar 134/82 te bewerkstelligen in een groep van 72 deelnemers die het acht weken volgden9.

1J Exp Med, 1957; 106: 767-776
2Br Heart J, 1988; 59: 201-206
3Lancet, 1992; 339: 1553-1558
4Lancet, 1999; 354: 2048-2049
5Am Hypertens, 2011; 24: 40-44
6JAMA, 2007; 298: 49-60
7Hypertension, 2001; 38: 821-826
8Arch Intern Med, 2010; 170: 136-145
9Hypertension, 2001; 38: 155-158