Dr. Lisa Landymore-Lim heeft zich als chemicus gespecialiseerd in immunologie en biomedische chemie. Zij raakte geïnteresseerd in de explosieve toename van aandoeningen als astma en diabetes bij kinderen en voerde een verkennend onderzoek uit naar de geneesmiddelen die jonge diabetici krijgen voorgeschreven. In 1994 heeft What Doctors Don’t Tell You haar eerste resultaten gepubliceerd. Hierna volgen de gegevens die volgens haar wijzen op een verband tussen overmatig gebruik van antibiotica en diabetes.
De medische literatuur bevat veel duidelijk beschreven gevallen waarbij chemische stoffen en geneesmiddelen tijdelijke of blijvende insulineafhankelijke diabetes tot gevolg hebben gehad.1 Helaas komen die gevallen meestal niet onder de aandacht van artsen en zijn de meeste patiënten zich totaal niet bewust van de mogelijke gevaren.

Twee van de bekendste stoffen die de bètacellen van de pancreas kunnen beschadigen – de cellen die voor de productie van insuline verantwoordelijk zijn – zijn het antibiotische streptozocine (Zanosar, ook gebruikt bij chemotherapie) en de chemische stof alloxan. Deze geneesmiddelen worden gewoonlijk in dieronderzoek gebruikt om diabetes te bestuderen. Vacor, een rattenvergif, veroorzaakt volgens de berichten ook deze aandoening.

Qua chemische structuur komen de stoffen streptozocin, alloxan en Vacor overeen: alle drie hebben ze minstens één zuurstofatoom dat met een dubbele binding vastzit aan een koolstofatoom (C=O) en zo een carbonylgroep vormt, die aan beide zijden geflankeerd wordt door een stikstofatoom (N). Dit is van belang omdat we carbonylgroepen en stikstofatomen als reactief kunnen aanmerken vanwege hun teveel aan negatieve lading. Dit betekent dat zij rijk zijn aan elektronen en daardoor worden aangetrokken tot positief geladen deeltjes als zinkionen (Zn2+). Ze gedragen zich dus als een magneet en trekken tegengesteld geladen deeltjes aan. Insuline wordt opgeslagen in de pancreas, samen met zink. In feite heeft de pancreas de hoogste concentratie zink in het lichaam, waardoor dit orgaan een belangrijk potentieel doelwit is voor binding door dit soort stoffen. Daarnaast zijn dubbelgebonden zuurstofgroepen ook een potentiële bron voor vrije radicalen, die met hun verwoestende effect een rol spelen bij het ontstaan van kanker.

Andere chemische stoffen waarvan bekend is dat ze bij de mens tot diabetes kunnen leiden, zijn de geneesmiddelen dapsone, dat gebruikt wordt bij de behandeling van lepra, en pentamidine-isethionaat, een antiprotozoaal middel dat gebruikt wordt om longontsteking bij aidspatiënten te behandelen. Dapsone en pentamidine vertonen echter weinig structurele gelijkenis met streptozocine en alloxan, behalve dat dapsone wel negatief geladen zuurstofatomen bevat die met een dubbele binding vastzitten aan zwavel (in plaats van koolstof). Beide geneesmiddelen hebben ook elektronegatieve amine-eindgroepen (NH2) die vastzitten aan een benzeenring of zich daar vlakbij bevinden.

Toch blijkt uit een vergelijking tussen dapsone en pentamidine met de geneesmiddelen furosemide en chloorthiazide (diuretica (plaspillen) waarvan wordt gemeld dat ze verband houden met het ontstaan van diabetes) dat er wel structurele overeenkomsten zijn. Bij furosemide zien we opnieuw de elektronegatieve sulfonylgroep (S=O) en een amine-eindgroep (NH2), terwijl chloorthiazide twee SO2-groepen en een NH2-eindgroep heeft.

Deze groepen komen niet veel voor in geneesmiddelen . In de database van het formularium (medisch receptenboek) van de Amerikaanse ziekenhuizen, waarin zo’n duizend geneesmiddelen zijn opgenomen, heeft minder dan 5 procent een aminegroep of een koolstofatoom dat met een benzeenring is verbonden. Sulfonylgroepen komen echter wel algemeen voor in diureticamet thiazide en in geneesmiddelen met sulfonamide. Het verontrustende is dat men in Australië diuretica als hydrochloorthiazide (dat behalve een extra waterstofatoom hetzelfde is als chloorthiazide) aan jonge vrouwen geeft om het vasthouden van vocht in de premenstruele periode te behandelen.

De diuretica behoren inderdaad tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen in de westerse wereld. Indien geneesmiddelen zoals thiazides diabetes veroorzaken, is het geen verrassing dat het aantal gevallen van diabetes bij volwassenen toeneemt. Er zijn ook berichten dat bepaalde middelen tegen hoge bloeddruk (antihypertensiva) eveneens diabetes veroorzaken. Zo’n middel is de calciumantagonist nifedipine. Hoewel de algehele structuur van dit middel niet lijkt op een van de andere, eerder genoemde geneesmiddelen, bevat ook dit middel verscheidene negatief geladen en dubbelgebonden zuurstofgroepen, waaronder een NO2-groep die gebonden is aan een benzeenring zoals in het rattengif Vacor. Nifedipine vertoont dus beslist een zekere structurele gelijkenis met stoffen waarvan bekend is dat ze diabetes veroorzaken.

Kortom, de chemische stoffen en geneesmiddelen waarvan we op dit moment weten of vermoeden dat ze verband houden met diabetesrisico, blijken een primaire aminegroep (NH2), een carbonylgroep (C=O) dicht bij een stikstof- of zuurstofatoom en een SO2- of NO2-groep te bevatten. Primaire amines en zuurstofatomen die aan koolstof, zwavel of stikstof zijn gebonden – en die allemaal als reactief worden aangemerkt vanwege hun negatief geladen centrum – zullen zich onder de juiste omstandigheden aan zink binden via een proces dat bekend staat als ‘chelatie’, een zeer hechte chemische verbinding.

De pancreas, die een rijke bron van zink is, zou dan ook een potentieel doelwit kunnen zijn voor binding door reactieve chemische stoffen die op zoek zijn naar zink. Men heeft dan ook de mogelijkheid geopperd dat chemische stoffen die diabetes kunnen veroorzaken, dit misschien doen via een interactie met zink in de insuline afscheidende bètacellen van de pancreas.2
Dit vermoeden wordt ondersteund door het gegeven dat wanneer diabetes het gevolg is van blootstelling aan een bepaalde chemische stof, dit gepaard gaat met een waarneembare daling in de afscheiding van zink door de bètacellen van de pancreas3. Dieren blijken tegen diabetes te worden beschermd wanneer zij een zinkinjectie krijgen voordat ze worden blootgesteld aan een stof die deze ziekte veroorzaakt.4,5 Ook wordt gerapporteerd dat penicilline met zink reageert.6

Het is dus denkbaar dat een stof als penicilline die in de bloedbaan circuleert, kan worden aangetrokken door de bètacellen van de pancreas, die zink bevatten. Dit zou ertoe kunnen leiden dat de zinkgebonden insuline wordt verjaagd en er chelatie van penicilline met zink ontstaat. Daardoor verandert de zuurgraad binnen de cellen omdat er nieuwe, andere verbindingen ontstaan. Dit zou er vervolgens toe kunnen leiden dat de zinkinsulineclusters uit elkaar vallen, waardoor een merkbaar hogere osmotisch druk ontstaat en er cellen kapotgaan.

Dan is het mogelijk dat deze chemische veranderingen binnen de bètacellen van de alvleesklier het afweer- en immuunsysteem van het lichaam activeren. Het gevolg is dat er antilichamen worden gevormd die zich tegen de bètacellen keren in een poging ze te binden en te vernietigen, omdat zij nu gezien worden als cellen die vreemd zijn aan het lichaam. Dit kan althans voor een deel verklaren waardoor er in het bloed van nieuw gediagnosticeerde diabetespatiënten vaak antilichamen tegen de eilandjes van Langerhans worden aangetroffen.

Als dat zo is, is de stof die de diabetes heeft veroorzaakt dezelfde stof die heeft geleid tot een breuk in de pancreascellen, maar niet tot de productie van antilichamen, want de cellen van de pancreas waren al beschadigd. Dit is een belangrijk onderscheid omdat het huidige wetenschappelijke denken over het ontstaan van diabetes zich na de ontdekking van de cellen van Langerhans heeft geconcentreerd op het feit dat diabetes een auto-immuunstoornis is die het lichaam er om nog onbekende reden toe aanzet antilichaampjes te produceren die tegen de bètacellen van de pancreas zijn gericht en hun vermogen insuline te produceren aantasten.

Dit scenario impliceert dat het probleem in het gestel van de patiënt (de immuunfunctie) zit.
Maar als chemische stoffen en geneesmiddelen diabetes kunnen veroorzaken, is de kans erg groot dat zowel insulineafhankelijke als niet-insulineafhankelijke diabetes (IAD en NIAD) – die in veel westerse landen intussen epidemische proporties hebben aangenomen – voornamelijk het gevolg zijn van blootstelling aan bepaalde chemische stoffen via voorgeschreven geneesmiddelen.

Mogelijke interactie zink-geneesmidddel

Als het klopt dat geneesmiddelen of de chemische bijproducten die na hun gebruik in het lichaam ontstaan door zink worden aangetrokken, dan zullen zij zich aan zink binden in de cellen van Langerhans in de pancreas wanneer ze in de bloedbaan komen en door de pancreas gaan. Daarmee zouden ze een aantal van de zes insulinemoleculen – of misschien wel alle zes – kunnen verjagen die in de pancreas tijdelijk aan zink zijn gebonden.

Door zo’n interactie zou de zuurgraad in de cellen kunnen veranderen, waardoor ze kunnen openbarsten omdat de osmotische druk binnenin te groot wordt. Het gevolg is een onomkeerbare beschadiging aan de cellen, die op haar beurt het immuunsysteem kan activeren wanneer dit een ‘misvormde’ cel ontdekt en die als een ‘vreemde’ cel beschouwt (i.e. abnormaal van vorm). Dit zou aanleiding zijn antistoffen te vormen, dat wil zeggen eiwitten die tegen dergelijke ‘vreemde’ (niet-eigen) stoffen binnen het lichaam zijn gericht. Dit zou ook verklaren waarom er bij een eerste diagnose van diabetes vaak antistoffen tegen de cellen van Langerhans in het bloed van de patiënt worden aangetroffen.

Maar als het zo zou gaan, zouden de antilichamen tegen de cellen van Langerhans simpelweg gevormd zijn als gevolg van een reeds bestaande beschadiging van de pancreas, maar niet verantwoordelijk zijn voor het vernietigen van het vermogen van de pancreas insuline te produceren, zoals nu wordt gedacht. Wanneer chemische stoffen zoals geneesmiddelen of hun bijproducten niet verantwoordelijk zijn voor het uitlokken van een immuunreactie die resulteert in de vorming van antilichamen, blijft de onbeantwoorde vraag: wat is dan wel de aanleiding voor het immuunsysteem om deze antilichamen te produceren?

Aan de andere kant geldt dat wanneer sommige chemische stoffen inderdaad in staat zijn de bètacellen in de pancreas zodanig aan te tasten dat ze geen insuline meer kunnen afscheiden, zoals gebeurt bij mensen die het rattengif Vacor hebben binnengekregen, dan is het denkbaar dat het om een geleidelijke beschadiging gaat, waarbij elke chemische belasting slechts een deel van de pancreas kapot maakt. Ook lijkt het logisch te veronderstellen dat kinderen die als foetus of pasgeborene aan een dergelijk middel zijn blootgesteld, op jongere leeftijd diabeticus zullen worden dan mensen die als baby of nog later met hetzelfde middel in aanraking zijn gekomen en dat zij in de baarmoeder of kort na de geboorte misschien maar één keer aan dat middel hoeven te zijn blootgesteld om daarvan schade te ondervinden.

Wanneer bij een embryo van 25 weken bijvoorbeeld al de helft van de insuline producerende cellen niet goed is ontwikkeld, vertoont dit kind waarschijnlijk niet de klinische symptomen die op dit moment met diabetes geassocieerd worden. Maar na de geboorte van dit kind is te verwachten dat het de top van zijn insulineproducerende vermogen op jongere leeftijd bereikt dan een baby die pas na de geboorte aan dezelfde hoeveelheid van deze giftige stof is blootgesteld. Bij dit laatste kind zal een kleiner deel van de pancreas zijn aangetast omdat de blootstelling in een latere fase van zijn ontwikkeling plaatsvond. Beschadigde pancreascellen worden, in tegenstelling tot levercellen, niet vervangen doordat hun herstelvermogen erg klein is.

Naarmate het lichaamsgewicht van deze twee kinderen na de geboorte toeneemt, is dus te verwachten dat het kind met een geringer insulineproducerend vermogen eerder, dat wil zeggen op jongere leeftijd, symptomen van diabetes zal vertonen. Het geneesmiddel penicillamine, dat ook een afbraakproduct van penicilline is, is een effectief middel voor de chelatie van metaalionen, waaronder zink, en wordt in de geneeskunde gebruikt als chelatietherapie om de toxische waarden van zinkzouten terug te dringen. En hoewel zo’n 25 jaar geleden werd gemeld dat erythromycine zich niet aan zink bond, is nu bekend dat we het in het laboratorium wel met zink kunnen laten reageren in een verhouding van één op één.7

De kans dat zink zich bindt aan organische verbindingen (chelatie), dat wil zeggen verbindingen die koolstof, stikstof en zuurstof bevatten, is groot. Een dergelijke binding vindt meestal plaats tussen enerzijds het centrum van de zuurstof- of de stikstofgroep in die verbinding, die allebei rijk aan negatieve ionen zijn, en anderzijds het positief geladen zinkion (Zn2+). Bij het insulinezinkcomplex dat van nature in de pancreas voorkomt, is deze binding omkeerbaar omdat dit complex ervoor zorgt dat de insuline wordt opgeslagen totdat die nodig is.

Hoe het vermogen van de pancreas insuline af te scheiden ook wordt aangetast, vast staat dat sommige geneesmiddelen waaraan diabetische kinderen tijdens hun embryonale ontwikkeling zijn blootgesteld qua structuur onderling vergelijkbaar zijn. In mijn onderzoek bij diabetische kinderen bleek bijvoorbeeld dat één kind aan Asacol (mesalamine) en een ander kind aan paracetamol was blootgesteld. De structuur van Asacol is vergelijkbaar met para-aminofenol, een zeer giftige stof die in zeer kleine hoeveelheden in het lichaam gevormd wordt bij de afbraak van paracetamol (acetaminofen). Bovendien hebben Asacol en penicillamine allebei een aminegroep (NH2) en een carboxylgroep (COOH).

Een verband met geneesmiddelen zou nog een geheimzinnig aspect van diabetes verklaren, namelijk dat alleen de bètacellen van de pancreas worden aangetast. De alfa- en deltacellen van de pancreas, die net als de bètacellen ook in de eilandjes van Langerhans liggen, zijn bij diabetes niet beschadigd. Het zijn alleen de zinkhoudende bètacellen die beschadigd zijn. Deze selectieve afbraak kan dus heel goed veroorzaakt worden door stoffen die affiniteit met zink hebben.

Voorschrijfgedrag in het Verenigd Koninkrijk

Wanneer we meer naar het aantal diabetische kinderen in een gezin dan naar erfelijke factoren kijken, dan ligt de oorzaak misschien bij de huisarts. Als de huisarts snel antibiotica voorschrijft voor baby’s en kleine kinderen en als we ervan uitgaan dat antibiotica een rol spelen bij het ontstaan van diabetes, zal het geen verrassing zijn wanneer we in hetzelfde gezin meer kinderen met diabetes aantreffen.

Uit de tabel in het kader blijkt dat het voorkomen van diabetes in Engeland onder kinderen jonger dan vijftien jaar geografisch sterk uiteenloopt. In East Anglia, een overwegend landelijk gebied, komt diabetes het meest voor, terwijl het in de vier Thames-regio’s, die een hogere bevolkingsdichtheid en meer vervuiling kennen, het minst voorkomt. De incidentie in East Anglia is meer dan het dubbele van die in de regio Noordwest-Thames.

Dit patroon, i.e. dat diabetes in een landelijke regio meer voorkomt dan in een stedelijk gebied, doet zich ook voor in Schotland. In het Verenigd Koninkrijk mogen artsen zelf geneesmiddelen verstrekken aan patiënten die meer dan 2 kilometer van de dichtstbijzijnde apotheek wonen. Vandaar dat het aantal huisartsen met een eigen apotheek in landelijke gebieden soms vrij hoog ligt, terwijl maar weinig huisartsen in stedelijke gebieden ook zelf geneesmiddelen verstrekken.

In een onderzoek waarin kinderen uit Cambridgeshire en Wessex met elkaar vergeleken werden, bleek uit de gegevens van de regionale gezondheidsautoriteiten dat een groot deel van de kinderen met diabetes niet in de stad, maar op het platteland woonde, hoewel er in de steden vermoedelijk meer kinderen woonden. Met andere woorden, wanneer alle kinderen evenveel kans zouden hebben om diabetes te krijgen, ongeacht waar zij wonen, dan zouden we meer diabetische kinderen in stedelijke gebieden verwachten.

Verder blijkt dat sommige apotheekhoudende huisartspraktijken aanzienlijk rijker waren – terwijl er toch minder huisartsen werkten – dan de apotheekhoudende huisartspraktijken in de buitenwijken van Londen. Sommige huisartspraktijken waren zelfs net nieuw gebouwd, voor een flinke prijs. Ook opmerkelijk was dat antibiotica in sommige van deze praktijken blijkbaar rijkelijk werden voorgeschreven aan baby’s en kinderen. De onderzochte gebieden lagen in gezondheidsregio’s waar veel diabetes voorkwam.

Dit doet de vraag rijzen of het proportionele aantal apotheekhoudende huisartsen misschien verband houdt met het voorkomen van diabetes bij kinderen. Wanneer geneesmiddelen als antibiotica op de een of andere manier een rol spelen bij het ontstaan van diabetes en wanneer apotheekhoudende huisartsen vaker deze middelen voorschrijven, mogelijk als gevolg van financiële drijfveren, dan zouden we op het platteland redelijkerwijs meer diabetes bij kinderen moeten verwachten dan in de stad.

De regio’s Noordwest en Mersey, die allebei een gemiddelde incidentie van diabetes maar toch weinig apotheekhoudende huisartsen hebben, zijn allebei toevallig ook de regio’s met het hoogste aantal recepten (van niet-apotheekhoudende huisartsen) per persoon in Engeland voor 1981 en voor 1990. Het zijn ook de regio’s met de grootste toename in het aantal recepten per persoon in Engeland tussen 1981 en 1990 – een gemiddelde toename van 25 procent – tegenover een gemiddelde toename van rond 8,7 procent voor de vier Thames-regio’s in dezelfde periode.

Daarnaast was de regio Noordwest-Thames, de Thames-regio met de minste gevallen van diabetes bij kinderen beneden vijftien jaar in 1988, ook de regio met het laagste aantal recepten per persoon in 1981 en in 1990 (resp. 5,6 en 5,9). Ter vergelijking: het gebied Zuidoost-Thames (de Thames-regio met de meeste diabetes) was ook de Thames-regio met het hoogste aantal recepten per persoon voor 1981 en 1990 (resp. 6,3 en 7,0).

Hoewel deze gegevens niet de recepten omvatten die apotheekhoudende huisartsen verstrekken, is het percentage apotheekhoudende huisartsen in deze Thames-regio’s ongeveer gelijk. Maar de regio Zuidwest-Thames, die een relatief klein aantal apotheekhoudende huisartsen heeft (6 procent) maar als Thames-regio op de tweede plaats komt wat betreft de incidentie van diabetes (zie kader), bleek in 1985 het hoogste aantal opgewekte geboorten in Engeland te hebben: 23,9 procent tegen gemiddeld 17,2 procent voor de andere Thames-regio’s.8

Aangezien apotheekhoudende artsen royaler zijn met het verstrekken van geneesmiddelen, zou men verwachten dat de ziekte ook vaak voorkomt in een gebied met relatief veel apotheekhoudende huisartsen – wat inderdaad het geval is. Verder hadden regio’s met een groter aantal recepten per persoon ook een hogere incidentie van diabetes.

Het idee dat geneesmiddelen diabetes kunnen veroorzaken is niet nieuw. Wel nieuw is de suggestie dat er geneesmiddelen algemeen in gebruik zijn die mogelijk gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de epidemische omvang die een aantal aandoeningen in veel geïndustrialiseerde landen tegenwoordig aanneemt.

BRONNEN:

1 Pharmacol Rev, 1970; 2: 485-518; J Rheumatol, 1987; 14: 732-735
2 Mol Pharmacol, 1985; 27: 366-374
3 Arch Exp Pathol Pharmakol, 1952; 216: 457-472
4 Anat Record, 1951; 109: 377; Indian J Exp Biol, 1982; 20: 93-94
5 J Pharmacol, 1966; 18: 729-738
6 Brocades Pharma (nu bekend als Yamanouchi Europe), persoonlijke mededeling
7 C. Francome, Changing childbirth: Interventions in labour in England and Wales. Londen: Maternity Alliance, 1989

---

NIAD: een lichte vergiftiging?

Niet-insulineafhankelijke diabetes (NIAD), waarbij de symptomen van diabetes niet zo ernstig zijn dat gebruik van insuline nodig is, is naar de mening van de schrijfster niets meer dan een subklinische insulineafhankelijke diabetes (IAD). Veel patiënten die niet met insuline worden behandeld, hebben abnormaal hoge bloedglucosewaarden en hebben vaak uiteindelijk toch insuline nodig.

Een van de redenen waarom IAD en NIAD als twee aparte en verschillende aandoeningen worden beschouwd, is dat NIAD het meest voorkomt bij volwassenen en dat er bij deze patiënten geen antilichamen tegen de cellen van Langerhans worden aangetroffen. Maar als chemische stoffen in staat zijn diabetes te veroorzaken en blootstelling aan die stoffen gedurende vele jaren plaatsvindt, kan het aantal antilichamen bij NIAD laag zijn omdat de ziekte waarschijnlijk heel geleidelijk ontstaat.
Het idee dat IAD en NIAD in wezen dezelfde aandoening zijn (los van verschillen in de mate waarin de insulineproductie is aangetast) wordt ondersteund door de deze gegevens:
• Ongeveer 50 procent van alle kinderen die voor het eerst de diagnose diabetes krijgen, heeft geen aantoonbare antilichamen voor de cellen van Langerhans.
• Ongeveer 8 procent van alle niet-diabetici blijkt antilichamen voor de cellen van Langerhans te hebben.
• Veel NIAD-patiënten hebben uiteindelijk een insulinebehandeling nodig.
• In een onderzoek onder Japanse schoolkinderen bleken NIAD en IAD even vaak voor te komen.

---

Geneesmiddelen die diabetes veroorzaken

Een van de geneesmiddelen die mogelijk diabetes kunnen veroorzaken, is het barbituraat fenobarbitone, omdat het een vergelijkbare structuur heeft als de chemische stof alloxan. Fenobarbitone en andere barbituraten die in de geneeskunde bij de mens worden gebruikt, lijken ook enigszins op alloxan.

Chemische variaties op alloxan blijken bij sommige proefdieren ook diabetes te veroorzaken. Dus al deze stoffen, die qua structuur overeenkomsten vertonen, kunnen bij dieren diabetes veroorzaken. Toch kent Lisa Landymore-Lim geen enkele studie die hun potentiële oorzakelijke effecten voor diabetes bij de mens heeft onderzocht.
De hierna volgende geneesmiddelen kunnen we beschouwen als de grootste potentiële boosdoeners die diabetes kunnen veroorzaken:
• Antibiotica
Penicillines (zoals amoxycilline)
Cefalosporinen (qua structuur vergelijkbaar met penicilline)
Erythromycine
• Tranquillizers
Barbituraten (qua structuur vergelijkbaar met alloxan)
Benzodiazepines
• Andere geneesmiddelen
Syntocinon (synthetisch hormoon dat gebruikt wordt om weeën op te wekken en dat ergometrine bevat)
Ergometrine (gebruikt om het bloeden na de bevalling te stoppen)
Paracetamol (pijnstiller)