Antibiotica vormen al decennialang de ruggengraat van de behandeling van bacteriële infecties. Apotheker Han Siem laat zien dat deze aanpak onder druk staat door toenemende resistentie en bespreekt waarom bacteriofagen – virussen die bacteriën doden – opnieuw in beeld komen als aanvullend of alternatief behandelconcept.

Jaarlijks overlijden in Europa naar schatting 25.000 mensen aan de gevolgen van resistente bacteriële infecties.¹ Tegelijkertijd is de pijplijn voor nieuwe antibiotica beperkt en stagneert de ontwikkeling ervan. Deze combinatie van toenemende resistentie en afnemende innovatie dwingt tot herbezinning. Een van de meest veelbelovende en tegelijkertijd vergeten benaderingen is de bacteriofaagtherapie: een behandeling met virussen die specifiek bacteriën kunnen doden.

Wat zijn bacteriofagen?

Bacteriofagen, vaak kortweg ‘fagen’ genoemd, zijn virussen die bacteriën infecteren en vernietigen. Ze komen overal in de natuur voor: in water, bodem, voedsel en zelfs in
het menselijk lichaam. Iedere faag is specifiek gericht op één of enkele bacteriesoorten. Dit staat in contrast met breed-spectrum antibiotica, die vaak een groot deel van de microbiële flora aantasten, inclusief de nuttige bacteriën in onze darmen.²
De werking van fagen is elegant: de faag hecht zich aan een bacterie, injecteert zijn genetisch materiaal en gebruikt de bacterie om zichzelf te vermenigvuldigen. Na een korte replicatieperiode barst de bacterie open en komen honderden nieuwe fagen vrij die op zoek gaan naar andere doelwitbacteriën.³ De precisie van dit proces maakt fagen bijzonder geschikt, vooral voor gerichte therapie.

Hernieuwde interesse

De ontdekking van bacteriofagen dateert uit het begin van de twintigste eeuw, nog vóór de opkomst van penicilline. In landen als Georgië en Rusland wordt faagtherapie al decennialang klinisch toegepast, met name in situaties waarin antibiotica falen.⁴ In het Westen raakte deze methode echter uit beeld door het grote succes van antibiotica.
Sinds het begin van deze eeuw groeit de belangstelling opnieuw, mede dankzij indrukwekkende casusbeschrijvingen waarin patiënten met levensbedreigende infecties herstelden na faagtherapie.⁵
Een belangrijke drijfveer is het toenemende aantal ziekenhuisinfecties met resistente bacteriën, zoals MRSA (meticilline-resistente Staphylococcus aureus) en ESBL producerende Escherichia coli. Deze stammen zijn vaak ongevoelig voor meerdere antibioticaklassen.

Ook in Europa groeit het aantal levensreddende gevallen

Faag versus antibioticum

Hoewel antibiotica nog steeds de eerste keus zijn bij de meeste infecties, biedt faagtherapie unieke voordelen. De specificiteit van fagen zorgt ervoor dat uitsluitend de pathogene bacterie wordt bestreden, met minimale schade aan het microbioom. Daarnaast zijn fagen zelfreproducerend zolang hun doelwit aanwezig is en verdwijnen ze vanzelf, zodra de bacterie is uitgeroeid.
Een ander belangrijk voordeel is dat fagen biofilms kunnen doorbreken: slijmachtige beschermlagen rond bacteriën die antibiotica vaak slecht bereiken, vooral bij infecties rond implantaten of katheters.⁶
Tegenover deze voordelen staan ook beperkingen. De hoge specificiteit van fagen vereist een nauwkeurige diagnose en selectie van de juiste
faag. Bij infecties met meerdere bacteriesoorten tegelijk kan een combinatie van meerdere fagen nodig zijn, wat complexer is dan het voorschrijven van een breed-spectrum antibioticum. Daarnaast kunnen bacteriën resistentie ontwikkelen tegen fagen, al gaat dit vaak gepaard met verlies van virulentie of een hernieuwde gevoeligheid voor antibiotica.⁷

In de praktijk

De meeste toepassingen van faagtherapie vinden momenteel plaats binnen individuele behandelingstrajecten onder zogenoemde compassionate use: gebruik buiten reguliere toelating bij ernstige of levensbedreigende ziekte. Zo werd in 2016 een Amerikaanse man met een levensbedreigende Acinetobacter baumannii-infectie succesvol behandeld met een faagcocktail, nadat alle antibiotica hadden gefaald.⁵
Ook in Europa groeit het aantal gevallen waarin faagtherapie levensreddend blijkt, bijvoorbeeld bij patiënten met chronische osteomyelitis of recidiverende urineweginfecties. Een van de bekendste instituten op dit gebied is het Eliava Instituut in Georgië, dat klinisch onderzoek uitvoert en therapieën aanbiedt voor onder andere huid-, luchtweg- en gastro-intestinale infecties.⁸

Wetgeving en implementatie

Een groot obstakel voor brede toepassing van faagtherapie in het Westen is de wettelijke status. In Europa zijn fagen geen geregistreerde geneesmiddelen, waardoor toepassing meestal alleen mogelijk is via magistrale bereiding of artsenverklaringen binnen een individueel behandelplan.⁹ De European Medicines Agency (EMA) heeft weliswaar interesse getoond, maar standaardisering en regulering blijven complex door de biologische en veranderlijke aard van deze therapieën.
In Nederland wordt faagtherapie incidenteel toegepast onder streng toezicht. Ook loopt er onderzoek naar faagtherapie, onder meer in het UMC Utrecht. Sinds 2017 is er media-aandacht voor experimentele behandelingen, maar grootschalige toepassing staat nog in de kinderschoenen.¹⁰

De maatschappelijke druk om nieuwe oplossingen te ontwikkelen neemt toe

Samenwerking

Een interessante ontwikkeling is het inzicht dat fagen en antibiotica synergetisch kunnen werken. Sommige antibiotica vergemakkelijken de opname van fagen door bacteriën of maken bacteriën gevoeliger voor faagaanvallen.¹¹ Andersom kunnen fagen de penetratie van antibiotica in biofilms verbeteren. Deze zogenaamde phage-antibiotic synergy wordt intensief onderzocht en zou in de toekomst kunnen leiden tot gecombineerde therapieën die effectiever zijn dan monotherapie. Vooral bij chronische infecties, zoals diabetische wonden of cystische fibrose, kan een combinatieaanpak leiden tot snellere genezing en een lager risico op resistentie.

Ethische vragen

Faagtherapie wordt over het algemeen goed verdragen, maar kent aandachtspunten. Bij intraveneuze toediening kunnen immuunreacties optreden, vooral bij herhaald gebruik. Sommige studies rapporteren koorts en ontstekingsreacties bij snelle afbraak van bacteriën.3
Daarnaast roept de herintroductie van faagtherapie ethische vragen op. In welke mate mogen experimentele therapieën worden ingezet bij patiënten voor wie antibiotica niet langer werken? En wie draagt de kosten van individueel ontwikkelde faagcocktails? Ook bestaat bezorgdheid over zogenoemde phage hunting: het ongecontroleerd verzamelen van fagen uit rioolwater of andere bronnen zonder adequate standaardisatie.
Tegelijkertijd neemt de maatschappelijke druk toe om nieuwe oplossingen te ontwikkelen. Nu antibioticaresistentie steeds vaker op de politieke agenda staat, groeit de aandacht voor innovatieve therapieën.

De pijplijn voor nieuwe antibiotica is beperkt

Toekomst

Hoewel bacteriofaagtherapie momenteel vooral is voorbehouden aan specialistische ziekenhuizen en buitenlandse behandelcentra, zijn er ook perspectieven voor toepassing binnen de eerstelijnszorg. Zo zou faagtherapie een rol kunnen spelen bij recidiverende blaasontstekingen bij vrouwen, die nu vaak worden behandeld met herhaalde antibioticakuren. Door bij een urinekweek een specifieke faag te koppelen aan de aangetoonde bacteriestam, zou in de toekomst een gepersonaliseerde en minder belastende behandeling mogelijk kunnen worden. Ook bij chronische wonden of diabetische voetulcera, die slecht reageren op antibiotica, kunnen lokaal toegepaste faagformuleringen een veilig alternatief bieden. In plaats van systemische antibiotica, die het hele microbioom verstoren, zouden faaggels of -sprays direct op de wond kunnen worden aangebracht. Dit vraagt om bredere beschikbaarheid en nauwe samenwerking tussen voorschrijvers, apotheken en microbiologische laboratoria. Het is dan ook niet ondenkbaar dat de apotheek in de toekomst een rol gaat spelen in het aanleveren of zelfs bereiden van faagtherapie op maat, mits de wettelijke kaders dat toelaten.

Antibiotica en voedingssupplementen

Het gelijktijdig gebruik van voedingssupplementen en antibiotica kan in veel gevallen veilig zijn, maar brengt ook risico’s op interacties met zich mee. Sommige supplementen ondersteunen het herstel van de darmflora of het immuunsysteem, terwijl andere de opname of werking van het antibioticum kunnen verminderen of zelfs versterken.

• Probiotica zijn een veelgebruikte aanvulling tijdens en na een antibioticakuur, omdat antibiotica ook de nuttige darmflora aantasten. Probiotica, zoals Lactobacillus- of Bifidobacterium-stammen, kunnen diarree en darmklachten helpen voorkomen. Het is belangrijk probiotica minimaal twee uur na het antibioticum in te nemen, zodat het antibioticum de bacteriën in het supplement niet direct inactiveert.¹²
• Vitamine C wordt vaak ingezet vanwege de ondersteunende rol bij het immuunsysteem. Het kan doorgaans veilig worden gecombineerd met antibiotica, zolang geen extreem hoge doses worden ingenomen die maagklachten kunnen veroorzaken.
• Minerale supplementen zoals calcium, magnesium, ijzer en zink kunnen daarentegen problemen geven wanneer ze gelijktijdig worden ingenomen met antibiotica uit de groep van de fluoroquinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine) of de tetracyclines (zoals doxycycline). De reden hiervoor is chelaatvorming in het maagdarmkanaal: het mineraal bindt aan het antibioticum en vormt een complex dat slecht wordt opgenomen, waardoor de effectiviteit van het antibioticum sterk afneemt.¹³ Het advies is deze supplementen minstens twee uur vóór of vier uur ná het antibioticum te gebruiken.
• Vezelsupplementen, zoals psylliumvezels, kunnen de opname van antibiotica verminderen, doordat ze de darmpassage beïnvloeden en zich binden aan geneesmiddelen. Ook hier is een tijdsinterval van minimaal twee uur verstandig.
• Kruidenextracten kunnen complexere interacties veroorzaken, doordat ze de leverenzymen beïnvloeden die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van geneesmiddelen. Zo remt curcumine in vitro onder meer CYP3A4. Voor antibiotica die deels via dit enzym worden gemetaboliseerd, zoals claritromycine, is daardoor theoretisch sprake van een hogere blootstelling, al is dit in klinische studies nog beperkt onderzocht.¹⁴ Dit kan de kans op bijwerkingen vergroten.

Fagen en supplementen

Het combineren van bacteriofagen met voedingssupplementen lijkt in de meeste gevallen veilig. Alleen wanneer een gebruikte faag toevallig gericht is tegen een bacteriestam die ook in een probioticum voorkomt, zou theoretisch interactie kunnen optreden. In de praktijk is dit zeldzaam, omdat fagen meestal gericht zijn op pathogenen als Escherichia coli, Pseudomonas of Staphylococcus aureus, terwijl probiotica doorgaans stammen van Lactobacillus of Bifidobacterium bevatten.
Supplementen als vitamine C, zink, selenium en omega 3 kunnen veilig naast faagtherapie worden gebruikt. Wel bestaat een theoretische kans dat extreem hoge doses antioxidanten de natuurlijke ontstekingsreactie afzwakken, wat indirect de effectiviteit van fagen zou kunnen beïnvloeden. Voor zover bekend zijn er geen directe studies naar hoge doses antioxidanten tijdens faagtherapie; deze overweging is dus vooral theoretisch.
Fagen werken bovendien niet alleen zelfstandig, maar profiteren ook van een actief immuunsysteem. Als dat systeem te sterk wordt gedempt, zou de samenwerking minder optimaal kunnen verlopen. Dit is geen reden tot ongerustheid, maar het pleit wel voor balans: extra ondersteuning kan zinvol zijn, maar overdoseren is zelden verstandig.

Conclusie

Antibiotica blijven voorlopig onmisbaar in de behandeling van bacteriële infecties, maar hun effectiviteit staat onder druk door toenemende resistentie. Bacteriofagen vormen een waardevol, zij het complex, alternatief. Hun precisie, natuurlijke oorsprong en zelfregulerend vermogen maken ze bijzonder aantrekkelijk, vooral bij hardnekkige infecties.
Tegelijkertijd zijn er nog belangrijke vragen te beantwoorden op het gebied van regelgeving, standaardisatie en ethiek. Wat wel vaststaat: als we antibioticaresistentie serieus willen aanpakken, kunnen we het ons niet veroorloven om bacteriofaagtherapie langer te negeren. Bij het combineren met voedingssupplementen blijft deskundig advies van een arts of apotheker met kennis van geneesmiddelinteracties essentieel. ●

Bronnen

1. ECDC (2017). Antimicrobial resistance surveillance in Europe.
2. Salmond & Fineran (2015). Nature Reviews Microbiology, 13(12), 777–786.
3. Górski et al. (2018). Frontiers in Microbiology, 9, 3306.
4. Abedon et al. (2011). Bacteriophage, 1(2), 66–85.
5. Schooley et al. (2017). Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61(10), e00954–17.
6. Harper et al. (2014). Antibiotics, 3(3), 270–284.
7. Oechslin F. Resistance Development to Bacteriophages Occurring during Bacteriophage Therapy. Viruses. 2018 Jun 30;10(7):351.
8. Kutateladze & Adamia (2010). Medecine et Maladies Infectieuses, 40(11), 511–515.
9. Verbeken et al. (2014). Archives of Immunology and Therapy Experimental, 62(2), 117–129.
10. nos.nl/artikel/2203923-medische-wereld-overstag-onderzoek-naar-faagtherapie-tegen-infecties.
11. Tagliaferri et al. (2019). Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 9, 22.
12. Hempel, S., Newberry, S. J., Maher, A. R., Wang, Z., Miles, J. N., Shanman, R., ... & Shekelle, P. G. (2012). Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 307(18), 1959–1969.
13. Gugler, R., & Allgayer, H. (1990). Effects of antacids on the clinical pharmacokinetics of drugs. Clinical Pharmacokinetics, 18(3), 210–240.
14. Volak, L. P., Ghirmai, S., Cashman, J. R., & Court, M. H. (2008). Curcuminoids inhibit multiple human cytochromes P450, UDP-glucuronosyltransferase, and sulfotransferase enzymes, with decreased glucuronidation and increased bioactivation of acetaminophen in vitro. Drug Metabolism and Disposition, 36(8), 1594–1605.