Plaques lijken niet altijd de oorzaak

We dachten altijd dat alzheimer wordt veroorzaakt door plaques in de hersenen. Maar die theorie staat op losse schroeven, omdat een groot onderzoek niet blijkt te kloppen. En het nieuwe geneesmiddel dat de plaques moet bestrijden, werkt niet.

Vraag een willekeurig persoon wat de oorzaak is van alzheimer, en hij of zij zal waarschijnlijk zeggen dat het iets met plaques te maken heeft. We weten niet beter. Hoewel niemand het echt zeker weet, staan amyloïde plaques al sinds 1906 in het middelpunt van de belangstelling.

Toen ontdekte psychiater Alois Alzheimer abnormale ophopingen van eiwitten in de hersenen van een patiënt met dementie. Als deze theorie klopt, is alzheimer het gevolg van eiwitten die niet goed functioneren. Er blijkt vooral een sterke relatie tussen apolipoproteïne E (APOE) en alzheimer: deze eiwitten transporteren cholesterol naar de hersenen en helpen schade aan de bloedvaten te herstellen.

De plaques zijn klonteringen van het eiwit amyloïd tussen hersencellen. Daardoor kunnen die cellen niet goed meer functioneren. Voor de patiënt betekent het dat zijn geheugen, taalvaardigheid, andere cognitieve functies en motoriek steeds verder achteruitgaan. Er zijn medicijnen ontwikkeld om de verspreiding van de plaques tegen te gaan.

In 2021 heeft de Amerikaanse toezichthouder Food and Drug Administration (FDA) een nieuw medicijn tegen de plaques versneld ingevoerd. De FDA had maar twee – onvolledige – studies gezien toen ze het middel goedkeurde. Maar dit jaar liep de theorie over plaques ineens spaak.

Het Europees Geneesmiddelenbureau EMA besloot het middel niet toe te laten op de Europese markt. Uit studies bleek niet dat het leven van alzheimerpatiënten beter werd, ook al hielp het middel wel tegen de plaques. De fabrikant Biogen heeft inmiddels de prijs van het medicijn gehalveerd. En het medicijn mag in de VS alleen nog aan bepaalde groepen patiënten worden voorgeschreven. Een paar maanden later bleek dat er bij een belangrijk onderzoek gefraudeerd was.

In dat onderzoek ging het om een specifieke subgroep van amyloïde plaques die als veroorzaker van alzheimer waren geïdentificeerd. Maar de onderzoekers hadden in hun artikel foto’s uit andere experimenten gebruikt. Daardoor leek het alsof er vreemde plaqueformaties op de hersenbeelden te zien waren.

Overal plaques

Toen Alzheimer zijn ontdekking deed, speelden neurowetenschappers al langer met het idee dat hersenschade de oorzaak was van dementie. Dokter Alzheimer deed autopsie bij zijn patiënt en zag de vreemde plaqueformaties. Zijn collega, Claire O’Brien, was niet helemaal overtuigd. Zij dacht dat de patiënt vasculaire dementie had, veroorzaakt door een slechte bloedtoevoer naar de hersenen. Maar de plaquetheorie won, hoewel deze ziekteoorzaak destijds als een zeldzaam verschijnsel werd beschouwd.

Toch gaan we er vandaag de dag van uit dat 70 procent van alle dementiegevallen alzheimer is. Wereldwijd zijn dat 50 miljoen mensen, en dat aantal zal naar verwachting stijgen naar 152 miljoen in 2050. Maar misschien zijn die cijfers schromelijk overdreven.

In een studie deden onderzoekers autopsie op 443 bewoners van een verzorgingstehuis. Bijna de helft van hen had de diagnose alzheimer. Maar wie had dat gedacht: slechts de helft van de mensen met die diagnose had plaques in zijn hersenen.1

Tegenwoordig kunnen we de hersenen veel beter in beeld brengen. We kunnen de plaques in de hersenen van alzheimerpatiënten zien. En wat blijkt? Veel mensen zónder symptomen van dementie hebben ook amyloïde plaques in hun hersenen. Ze worden soms heel oud zonder dat hun cognitie achteruitgaat.

Sommige wetenschappers denken daarom dat de plaques ook hersendegeneratie moeten veroorzaken, willen ze alzheimer veroorzaken. Dat betekent dat de plaques niet altijd de oorzaak van de ziekte zijn.2 En dan zijn er nu dus de trials die fabrikant Biogen deed met zijn alzheimermedicijn aducanumab.

Die trials leggen een bom onder de plaquetheorie. Het middel werd aangekondigd als een doorbraak, omdat het zich specifiek op de amyloïde plaques richt: het stopt de verspreiding ervan en vernietigt de aanwezige plaques. Aducanumab is een eiwit dat fungeert als een antilichaam: het hecht zich aan de amyloïde-bèta-eiwitten die voor de plaques zorgen. Voor een trial, bedoeld om het middel goedgekeurd te krijgen voor de Europese markt, rekruteerde Biogen ongeveer 3000 patiënten met alzheimer in een vroeg stadium.

Ze kregen ofwel een hoge of lage dosering, of ze kregen een placebo. Na een behandeling van 1,5 jaar werd de achteruitgang van de patiënten gemeten. Het medicijn bleek inderdaad de plaques terug te dringen. Maar het had géén invloed op de vergeetachtigheid van de patiënten.

Het EMA wilde het middel daarom niet goedkeuren, en de trial zorgde voor vertraging bij de Amerikaanse FDA. Die had aducanumab toegelaten onder de voorwaarde dat er aanvullend onderzoek zou worden gedaan naar de werking en bijwerkingen.

Met dit nieuwe bewijsmateriaal wijzigde de FDA haar advies: het middel mocht alleen nog worden gegeven aan kleine groepen alzheimerpatiënten die meedoen aan medische trials.

Speurwerk naar fraude

Maar de grootste klap voor de plaquetheorie was de ontdekking dat een onderzoek uit 2006 niet deugde. Dit was een baanbrekende studie met een nieuw soort onderzoek naar plaques, dat miljarden dollars had gekost. Onderzoekers van de Universiteit van Minnesota concludeerden dat een bepaald soort eiwitplaque – genaamd amyloïdebèta- ster 56 (Aβ*56) – de ware boosdoener was.

Ze deden experimenten met muizen en beweerden dat de muizen met het ergste geheugenverlies ook de grootste plaques in hun hersenen hadden. Toevallig hadden twee van de onderzoekers patent aangevraagd op de ontdekking van Aβ*56.3

Deze ontdekking verklaarde waarom de algemene amyloïde plaque-theorie zo moeilijk te bewijzen was. Het artikel zou het meest geciteerde artikel worden in de geschiedenis van het alzheimeronderzoek. Maar ondanks de grote belangstelling en sensatie hadden andere onderzoekers er problemen mee: ze konden geen Aβ*56 vinden in de hersenen van hun patiënten. Maar het onderzoek ging gewoon door, en er werden miljoenen dollars in gestopt.

Maar uiteindelijk was het hebzucht – en geen wetenschap – die de plaquetheorie definitief aan het wankelen bracht. De fraude kwam aan het licht toen neurowetenschapper Matthew Schrag werd benaderd door een advocaat van twee andere wetenschappers die toevallig ook shortsellers waren. Shortsellers proberen te profiteren als de koers van een bedrijf daalt. In dit geval waren de twee geïnteresseerd in de aandelen van fabrikant Cassava Sciences, die een alzheimermedicijn had ontwikkeld op basis van de Aβ*56-plaque-ontdekking.

Maar omdat niemand die plaque ooit had kunnen vinden, vermoedden de neurowetenschappers (of shortsellers) dat die nooit had bestaan. Daarom namen ze Schrag in dienst om wetenschappelijk speurwerk te doen. Als hij fraude kon vaststellen, zou de aandelenkoers van Cassava dramatisch dalen, en zouden zij snel winst maken.

Schrag werkte bij zijn speurwerk samen met mensen van Science, het meest prestigieuze tijdschrift op dit gebied. Hij ontdekte dat de bevindingen van de onderzoekers uit Minnesota op fraude waren gebaseerd. Toen Schrag de originele beelden die in het tijdschrift waren gepubliceerd nauwkeurig bestudeerde, zag hij dat ze waren gemanipuleerd. Elisabeth Bik hielp hem bij zijn onderzoek. Ze zei dat de uiteindelijke beelden een samenvoeging waren van verschillende andere beelden, misschien om ‘beter bij een hypothese te passen’.4

WAT KUN JE ZELF DOEN?

Word je vergeetachtig? Kun je niet op de juiste woorden komen? En wordt dat steeds erger, meer dan de hersenmist waar iedereen weleens last van heeft? Probeer dan eens de volgende remedies:
• Gebruik minder suikers, vooral die in bewerkte voedingsmiddelen en dranken.
• Stop met bewerkte voedingsmiddelen zoals spek, worst, ham en verwerkte kaas, een mengsel van meer dan één natuurlijke kaas met emulgatoren, verzadigde plantaardige oliën, extra zout, kleurstoffen, wei of suiker: ze zitten vol kleur- en smaakstoffen en nitraten, die cognitieve achteruitgang kunnen veroorzaken.
• Gebruik curcumine, een stof in kurkuma. Het is een sterke antioxidant, en misschien wel een van de beste voedingsstoffen voor je hersenen.
• Begin met vitamine E, want dat kan cognitieve achteruitgang vertragen.
• Ginseng is goed voor je hersenen. De Chinese geneeskunde gebruikt het al heel lang. Het kan zelfs veel bekende symptomen van dementie en alzheimer verminderen.
• Een ander middel uit de Chinese geneeskunde is huperzine A, ook een oppepper voor je hersenen.
• Slik DHEA: een belangrijk supplement als je ouder wordt. Het helpt de hoeveelheid neurosteroïden in de hersenen aan te vullen. Dit zijn stoffen die je nodig hebt om nieuwe hersencellen te maken.
• Eet blauwe bessen, drink koffie en groene thee.
• Neem visolie, dat zit boordevol omega 3.
• Gebruik een vitamine B-complex met een hoge dosering.
• Neem het supplement resveratrol: dit stimuleert de aanmaak van nieuwe hersencellen

Andere theorieën

De ontdekking van deze onderzoeksfraude, en ook de twijfels over de plaquetheorie, hebben weinig stof doen opwaaien. Sommige neurowetenschappers hadden de theorie sowieso al nooit erkend.

Bijvoorbeeld Henry Paulson, directeur van het Michigan Alzheimer’s Disease Center. Hij zoekt al jaren naar een oorzaak van alzheimer die verder gaat dan plaque. ‘Het klopt dat amyloïde een rol speelt in de hersenen en bij dementie. Maar de ziekte van Alzheimer is ingewikkeld en er is veel meer aan de hand dan dat ene molecuul.’5

Professor John Hardy is een van de belangrijkste wetenschappers die de amyloïde plaquetheorie onderzoekt. Ook hij zegt dat hij nooit overtuigd is geweest van de mogelijkheid van een amyloïde subgroep. ‘Ikzelf geloofde het niet en ik weet dat anderen… er ook vanaf het begin sceptisch over waren.’6

Andere onderzoekers gaan nog verder. Ze zijn bang dat we met de plaquetheorie op het verkeerde spoor zitten. Een spoor dat de neurowetenschap heeft weggeleid van de ware oorzaken van alzheimer. Zij denken dat milieuvervuilende stoffen, ongezonde voeding, langdurige stress en depressie meer voor de hand liggende oorzaken zijn. Derek Lowe doet onderzoek naar medicijnen en is het daarmee eens. ‘Alle trials naar alzheimermedicijnen zijn geflopt.

Ik denk dat elke uiteindelijke verklaring voor de ziekte beta-amyloïde als een belangrijk onderdeel van het verhaal zal zien. Maar als het bestrijden van de ziekte vanuit dat standpunt tot bruikbare behandelingen moet gaan leiden, dan hebben we daar nog niets van gezien. We moeten tijd en geld steken in andere hypothesen, en ophouden met alsmaar blijven hameren op beta-amyloïde. Dat werkt niet.’7

Er is een theorie die een verband legt tussen alzheimer en andere ontstekingsziekten. Denk aan hartziekte en metabole aandoeningen als diabetes, obesitas, en parodontitis (ontstoken tandvlees).8 Bart De Strooper is hoofd van het Dementia Research Institute aan het University College in Londen. Hij is ervan overtuigd dat alzheimer – en dementie – het eindstation is van ontstekingsprocessen.9

Met de plaquetheorie is de hersenwetenschap misschien in dezelfde fuik gelopen als het hartonderzoek. Dat heeft ooit het ‘slechte’ LDL-cholesterol tot hoofdoorzaak van hart- en vaatziekten bestempeld. Maar in werkelijkheid is het een transportmiddel voor vetten om ontstekingen in de vaatwand te genezen. Op dezelfde manier zijn plaques misschien een reactie van het lichaam, maar dan op ontstekingen in de hersenen.

Dit artikel verscheen eerder in WDDTY nov-dec 2022.

Bronnen:
1. J Alzheimers Dis, 2009; 18(3): 713–25
2. Brain, 2016; 139(pt 1): 23–30
3. Nature, 2006; 440(7082): 352–7
4. Science, 2022; 377(6604): 358–63
5. Michigan Medicine, ‘Is everything we think we know about Alzheimer’s wrong?’ 2 augustus 2022, newswise.com
6. Alzheimer’s Society, ‘Explaining the amyloid research study controversy’ 25 juli 2022, alzheimers.org.uk
7. Derek Lowe, ‘Faked beta-amyloid data. What does it mean?’ 25 juli 2022, science.org
8. PLoS One, 2018; 13(10): e0204941
9. Jonathan Leake, ‘Alzheimer’s research chief orders shake-up after 20 years of failure’, 26 februari 2017, thetimes.co.uk